Идиопатический фиброзирующий альвеолит. Основные лекарственные препараты. Этиология и патогенез

Фиброзирующий альвеолит — ряд прогрессирующих заболеваний легких, которые характеризуются склерозом межальвеолярных перегородок и воспалительной инфильтрацией; при которых формируется диффузный легочный фиброз и происходит фиброзная перестройка структур легкого.

Большинство болезней, объединенных в этом термине, также называются интерстициальными пневмониями. А обычная интерстициальная пневмония называется идиопатическим легочным фиброзом.

Эпидемиология

Существующие данные о распространенности данных заболеваний противоречивы. Но в большинстве стран отмечается постоянный рост случаев фиброзирующего альвеолита. Эпидемиологические закономерности четко выявлены для аллергических альвеолитов. Распространенность их зависит от ряда факторов:

• экологических
• географических
• бытовых
• профессиональных

Наибольшее число заболевших регистрируется среди разводящих птицу фермеров, у рабочих, которые имеют дело с определенными видами древесины, и у тех, чья работа связана с производством муки. Токсический фиброзирующий альвеолит имеет связь с приемом некоторых лекарств.

Виды фиброзирующего альвеолита

Термин «интерстициальные болезни легких» включает и фиброзирующие альвеолиты. Заболевание может быть с неустановленной и установленной этиологией. Последние включают:

• лекарственные поражения легких
• экзогенный аллергический альвеолит

Идиопатический фиброзирующий альвеолит делят на такие формы:

• облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией
• неспецифическая интерстициальная пневмония
• десквамативная интерстициальная пневмония
• обычная интерстициальная пневмония

Идиопатический фиброзирующий альвеолит

Это легочная болезнь непонятной этиологии, при которой поражаются в основном альвеолы и легочный интерстиций, и при которой проявляется прогрессирующая дыхательная недостаточность, объясняющаяся развивающимся пневмофиброзом. Морфологический вариант данного заболевания влияет на степень выраженности симптомов и характер течения.

Из-за того, что причину и возбудителей не удается обнаружить, этиотропное лечение невозможно. Предполагают, что аутоиммунные реакции могут быть индуцированы различными триггерами.

Основные изменения при идиопатическом фиброзирующем альвеолите развиваются в области аэрогематического барьера. Это сочетания разных фибропролиферативных и клеточных иммуновоспалительных реакций. Иммунокомпетентные клетки накапливаются в зоне интерстициальной ткани легких, как и секретирующие в начале болезни медиаторы повреждения :

• хемокины
• интерлейкины
• оксиданты

Из-за особенностей патогенеза при выраженном пневмофиброзе в части случаев может развиться рак легких.

Симптоматика в основном неспецифична:

Распространенные жалобы:

• снижение веса
• проблемы со сном
• сильная утомляемость

Признаки при осмотре и аускультации:

• цианоз кожи (на поздней стадии заболевания)
• фаланги пальцев в виде «барабанных палочек» и «часовых стекол»
• крепитация в базальных отделах легких с двух сторон

О диагнозе идиопатического фиброзирующего альвеолита говорит быстрое развитие заболевания, быстро развивающаяся дыхательная недостаточность, развитие правожелудочковой сердечной недостаточности и легочной гипертензии.

Инструментальные исследования

Рентгенография органов грудной клетки обнаруживает мелкоочаговые и диффузные изменениях в левом и правом легких, в основном они локализируются в базальных отделах. Но изменений на рентгенограмме может не быть. При развитии заболевания бывает выявлено «сотовое легкое».

Исследование ФВД также является инструментальным. В начале болезни обнаруживается, что гипоксия и нарушения диффузионной способности легких бывают только при нагрузках. Но с прогрессированием болезни они отмечаются в состоянии покоя также. Постепенно снижается диффузионная способность легких.

Компьютерная томография при идиопатическом фиброзирующем альвеолите обнаруживает симптом «матового стекла» и легочный фиброз с кистозной деформацией легочного рисунка. Также этим методом оценивают проводимое лечение. Если площадь «матового стекла» сходит на нет, и отсутствует прирост кистозных структур по сравнению с данными проведенного в прошлый раз ЭКГ, это говорит об эффективности назначенного врачом лечения.

Биопсия легкого — обязательный метод диагностики идиопатического фиброзирующего альвеолита. У метода очень высокая достоверность, потому так проще выбрать тактику терапии. На сегодня актуальна торакоскопическая биопсия с видеоконтролем. В части случаев приходится применять биопсию легкого.

Лечение

Иммуносупрессивная терапия является основой терапии рассматриваемого заболевания. Прежде всего, применяют глюкокортикоиды: преднизолон 1 мг/(кг/сут), пульстерапия метилпреднизолоном. Эффективны иммунодепрессанты :

• азатиоприн
• циклофосфамид

В ряде случаев назначают колхицин, который является альтернативой цитостатикам и большим дозам ГК. Для торможения прогрессирования легочной гипертензии актуальны аналоги простациклина, антагонисты эндотелина-1, ингибиторы 5-фосфодиэстеразы.

Прогноз

Продолжительность жизни от начала заболевания при идиопатическом фиброзирующем альвеолите в среднем составляет 5-6 лет. Самое благоприятное течение бывает при идиопратическом легочном фиброзе с морфологической картиной обычной интерстициальной пневмонии.

Экзогенные аллергические альвеолиты

Это группа болезней, которые возникают вследствие интенсивного и продолжительного вдыхания пыли, в которой есть белки животного и растительного происхождения или неорганические соединения. Болезни характеризуются аллергическим диффузным поражением альвеолярных и интерстициальных структур легких.

Этиологическим фактором чаще всего выступают некоторые микроорганизмы либо чужеродные белки, большие количества более простых химических веществ. Возбудителем «легкого фермера» являются споры термофильных актиномицетов, которые находятся в заплесневелом сене. «Легкое птицевода» вызвано антигенами перьев, белками помета попугаев, голубей, кур. Источником возбудителя «легкого рабочего, обрабатывающего солод» являются заплесневелый солод и ячмень.

Также выделяют такие формы заболевания в данной группе как «легкое сыровара», «болезнь работника зернохранилища» и экзогенный аллергический альвеолит. Последний отмечается у работников таких промышленностей:

• деревообрабтывающая
• текстильная
• фармацевтическая
• химическая

Три процесса имеют значение в патогенезе экзогенного аллергического альвеолита:

• интерстициальный фиброз
• интерстициальное воспаление
• интерстициальный отек

Стадии заболевания делят на острую и хроническую. На острой поражаются капилляры и клетки альвеолярного эпителия, нарастает внутриальвеолярный и интерстициальный отек, далее формируются гиалиновые мембраны. Болезнь может угаснуть или прогрессировать. В хроническую стадию процесс прогрессирует до обширного повреждения легкого и отложения коллагена. Разрываются альвеолярные пространства, которые выстланы атипичными клетками.

Симптомы и диагностика

Попадание аллергена в ослабленный организм приводит к тому, что спустя 4-8 часов развивается экзогенный аллергический альвеолит. Но от момента контакта может пройти и гораздо больше времени (в редких случаях). Характерны такие симптомы:

• повышение температуры тела
• озноб
• сухой кашель
• одышка
• боль в суставах
• боли в груди
• головная боль
• вазомоторный ринит (не всегда)

При хронических формах медленно усугубляется одышка, нарастает утомляемость и субфебрилитет. Первые симптомы при экзогенных аллергических альвеолитах иногда напоминают обострение хронического бронхита или двустороннюю пневмонию. В острой фазе при кашле мокрота отделяется трудно. Врач выслушивает мелко- и среднепузырчатые хрипы, а при развитии бронхообструктивного синдрома — сухие свистящие. В половине случаев заболевания может быть крепитация. По мере прогрессирования заболевания, как и при идиопатическом фиброзирующем альвеолите, развивается дыхательная недостаточность с признаками «легочного сердца».

Инструментальные исследования

Рентгенография органов грудной клетки — обязательный метод исследования при рассматриваемых заболеваниях. В большинстве случаев обнаруживаются негомогенные затенения в основном в нижних долях легких. При отеке межальвеолярных перегородок затенение становится гомогенным. Компьютерная томография находит консолидацию воздушных пространств, интерстициальные изменения, симптом «матового стекла». Также данным методом определяют зону поражения, откуда берут биоптат.

Исследование ФВД обнаруживает признаки бронхиальной обструкции в острую фазу и нарастание рестрикции на поздних стадиях. Также применяют такие методы как:

• Эхокардиография
• Электрокардиография
• Открытая биопсия легкого
• Бронхоскопия

Лабораторные исследования

В острой фазе заболевания обнаруживается выраженный лейкоцитоз (до 20х109/л), увеличение СОЭ до 50 мм/ч, повышение содержания эозинофилов в периферической крови.

Дифференциальная диагностика

Экзогенный аллергический альвеолит дифференциируют с:

• эозинофильными инфильтратами
• пневмонией
• системными заболеваниями соединительной ткани
• диссеминированным туберкулезом
• саркоидозом
• милиарным карциноматозом
• идиопатическим гемосидерозом
• альвеолярным протеинозом
• лимфангиолейомиоматозом
• первичным амилоидозом
• синдромом Гудпасчера

Лечение

Обязательный компонент лечения — полное устранение контакта с провоцирующим фактором. В ряде случаев доктор назначает глюкокортикоиды. Не применяют в подавляющем большинстве случаев цитостатики.

Токсический фиброзирующий альвеолит

Это патологический процесс в легких, который возникает как результат влияния на паренхиму токсических веществ, в том числе некоторых лекарств и их метаболитов.

Причинами могут быть производственные факторы:

• металлы в виде дымов, паров, оксидов и солей
• раздражающие газы (аммиак и др.)
• пластмассы
• гербициды

Лекарства, которые чаще всего вызывают фиброзирующий альвеолит:

• нитрофураны
• большинство цитостатиков
• пеницилламин
• сульфаниламиды
• гексаметония бензосульфонат
• амиодарон
• хлорпропамид
• карбамазепин
• гидралазин

Патогенез

В патогенезе данного заболевания имеет место поражение капиллярного русла легких, нарушение диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану, нарушение аэрогематического барьера вследствие массивного некроза альвеолоцитов 1-го типа, спадание альвеол вследствие метаплазии альвеолоцитов 2-го типа и потери ими способности вырабатывать сурфактант. На альвеолоциты токсически влияют как лекарства, так и их активные метаболиты.

Симптомы и диагностика

При токсическом фиброзирующем альвеолите у человека появляется одышка. Когда причинный фактор влияет на организм, одышка становится сильнее. Выздоровление верочтно только при прекращении повреждающего фактора. Но даже при таком условии патологические изменения в легких могут оставаться и развиваться, в части случаев развивается тяжелое фиброзирование.

Для диагностики важен сбор бытового, профессионального и аллергологического анамнеза. Часто у лиц с рассматриваемым заболеванием обнаруживают сильный кашель, вызванный раздражением токсическими агентами верхних дыхательных путей. Вероятне отек легкого. Перкусионные методы обнаруживают перкуторного звука, аускультативно может выслушиваться крепитация. На стадии фиброзирования изменения в легких практически одинаковы при всех вариантах токсического поражения легких.

Лечение

Важно обнаружить и устранить причину, повреждающий фактор. При появлении признаков острого поражения легких эффективны такие средства:

• бронхолитики
• глюкокортикоиды
• симптоматические кардиотропные препараты
• муколитики и антиоксиданты

Оксигенотерапия применяется не всегда и только при угрозе развития отека легкого. Обязательна профилактика гастроэзофагеального рефлюкса. После ликвидации основных проявлений токсического поражения легких важен контроль состояния функциональных легочных тестов. Если сохраняются нарушения ФВД, следует назначить бронхо- и муколитики.

Во всех случаях проводится вторичная профилактика бронхолегочной инфекции. Эффективны в этом плане физиотерапевтические процедуры и дыхательная гимнастика. При поражениях легких, вызванных ЛС, необходимо прекратить прием соответствующего препарата.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит, или синдром Хэммена-Рича – редкое заболевание, поражающее преимущественно мужчин старше 50 лет.

При ИФА в результате аутоиммунных нарушений поражается ткань легочных альвеол, что влечет за собой развитие дыхательной недостаточности и атрофические изменения легочной ткани.

С прогрессированием заболевания присоединяются такие осложнения, как гипертензия малого круга кровообращения и развитие легочного сердца. Легкие при этом плотные, красно-бурые с серыми полосами соединительной ткани, обнаруживаются и очаги эмфиземы.

Клиническая картина ИФА

Термин «идиопатический» в названии болезни означает, что точная причина возникновения заболевания не может быть установлена. Однако развитие этой болезни статистически связано с нарушениями аутоиммунных механизмов, что позволяет сделать вывод также и о генетической предрасположенности к развитию этой формы заболевания в результате случайной мутации или наследования генов.

Помимо прочего, выделяют следующие возможные причины развития ИФА:

Идиопатический фиброзирующий альвеолит обнаруживается больным не сразу. Пациенты не обращаются к врачу раньше, чем через 3 месяца после появления первых симптомов, т.к. проявления болезни принимаются ими за острое респираторное заболевание.

Наиболее распространенные симптомы ИФА – сухой кашель и усиливающаяся одышка. Повышение температуры, кровохарканье – симптомы, не характерные для фиброзирующего альвеолита.

Иногда при тяжелом течении болезни встречаются случаи продуктивного кашля с гнойной мокротой, однако это также нетипично для этого заболевания.

С прогрессированием заболевания усиливается одышка. Сначала пациент испытывает трудности только во время интенсивных физических нагрузок или продолжительной ходьбы, связывая это с усталостью. Со временем ему становится трудно пройти даже один пролет по лестнице, затем – трудно пройтись.

На конечных стадиях фиброзирующего альвеолита пациент не может даже выговорить целую фразу и говорит короткими отрывистыми словами из-за нехватки воздуха.

Вместе с одышкой появляются внешние признаки развития заболевания, связанные с ухудшением состояния сердечно-сосудистой системы. К ним относятся:

• слабость;
• мышечные и суставные боли;
• изменение цвета лица (цианоз);
• расширение последних фаланг пальцев на руках («барабанные палочки»).

При выслушивании (аускультации) пациента через фонендоскоп на пике вдоха слышна крепитация (звук, похожий на хруст свежего снега или смыкающегося замка-молнии). По сравнению с типичной крепитацией при других заболеваниях легких (например, пневмонии) звук при ИФА более нежный и высокий.

С прогрессированием заболевания крепитация может аускультироваться не только в заднебазальных отделах легких, но и по всей площади на протяжении всего дыхательного цикла. Дыхание пациентов с ИФА обычно замедленное и менее выраженное, чем у здорового человека.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит в терминальной стадии проявляется усилением симптомов дыхательной недостаточности и легочного сердца. Кожа пациента на всей поверхности тела приобретает синевато-серый оттенок, вены на шее набухают. Сильно отекают ноги, лицо. Масса тела при этом резко снижается, пациент истощен. Развивается тахикардия и «сердечный галоп». Все эти признаки указывают на негативный прогноз для пациента.

Диагностика ИФА

Диагностика начинается с посещения пациентом лечащего врача. После проведения аускультации и обнаружения характерной для идиопатического фиброзирующего альвеолита крепитации, врач назначает пациенту рентгенограмму.

На снимке отмечаются следующие особенности:

• легочный рисунок отчетлив, но его контуры изменены по сравнению со здоровым легким – он напоминает пчелиные соты;
• «матовое легкое» – легкое почти равномерное затемнение легочных полей в области плевры или в нижних отделах легких.

Если показатели рентгенограммы не дают очевидного результата и требуется его уточнение, то назначается сканирование с контрастным веществом Галлий-67.

Помимо этого используется техника бронхоальвеолярного лаважа – в бронхи запускается гибкая трубка, которая «промывает» бронхиальное древо. Полученная в результате промывания жидкость затем исследуется на качественный состав.

Кроме того, могут быть назначены дополнительные исследования для уточнения текущего состояния организма. Среди них общий анализ крови и мочи, а также процедура ЭКГ для исследования состояния сердечной деятельности. Может потребоваться также КТ и МРТ, т.к. при ИФА в легких нередко образуются опухоли, вызывающие кровохарканье.

При возникновении опухолевых образований пациенту необходимо проконсультироваться с торакальным хирургом о возможности легких для диагностики возможной злокачественной опухоли. ИФА является катализатором для развития рака легкого, поэтому пациенту может потребоваться параллельное лечение и рака, и альвеолита.

Лечение

Лечение идиопатического фиброзирующего альвеолита успешно протекает в первые три месяца развития болезни, когда легочная ткань еще относительно сохранна и не подверглась в значительной степени фиброзным изменениям.

В связи с аутоиммунной природой заболевания, в лечении используются препараты из групп глюкокортикоидов и иммунодепрессантов, начиная с больших доз и постепенно снижая их. Лечение ИФА не подразумевает применение антибиотиков, т.к. природа болезни не бактериологического характера.

Глюкокортикоиды – это группа противовоспалительных препаратов, которые приостанавливают патологический процесс в легких и позволяют добиться длительной ремиссии болезни. Кроме того, в комплексе лечения применяют антифиброзные препараты, препятствующие перерождению альвеолярной ткани легких в соединительную.

Облегчить состояние пациента позволяют бронхолитические препараты, снимающие спазм бронхов и временно устраняющие одышку, а также антикоагулянты – препараты, улучшающие реологические свойства крови и нормализующие давление и тахикардию.

Если течение заболевания острое, назначают также процедуру плазмафереза – своеобразной замены или очистки плазмы крови. Тем не менее, достоверных данных об эффективности такой процедуры на данный момент нет (ввиду малого количества пациентов с этим заболеванием) и ее применение основывается исключительно на теоретических выкладках.

Радикальным методом лечения идиопатического фиброзирующего альвеолита является трансплантация пораженного легкого (одного или двух). Этот метод применяют при наличии подходящего донора, если пациент испытывает значительные затруднения в дыхании, остановку дыхания, а жизненный объем его легких снижается более чем на 30%. Трансплантация не всегда оказывается возможной по ряду причин, однако в случае успешно проведенной операции продолжительность жизни значительно возрастает более чем у половины всех пациентов.

В зависимости от течения заболевания и присоединения осложнений (вторичных инфекций, опухолей, болезней сердца) прогноз для пациентов с ИФА может быть различным. При вялотекущем патологическом процессе пациент может прожить без лечения около 4-6 лет с момента обнаружения первых симптомов.

К счастью, современная медицина позволяет значительно продлить жизнь пациента и значительно улучшить ее качество. В случае раннего обращения за помощью, когда фиброзное перерождение ткани еще не началось или затронуло незначительную часть легкого, пациент может полностью восстановить свое состояние и трудоспособность.

При этом, однако, стоит учитывать то, что такие пациенты остаются на пожизненном контроле у пульмонолога и ревматолога в связи с высокой вероятностью рецидива заболевания.

Болезнь еще не изучена до конца, и так как природа ее не установлена, то полного излечения медицина гарантировать не может. Для того, чтобы поддерживать состояние пациента, используются различные методики дыхательной гимнастики, кислородные аппараты, общеукрепляющие комплексы витаминов и другие меры.

В качестве профилактики идиопатического фиброзирующего альвеолита рекомендуется полностью исключить из своей жизни табакокурение (в том числе избегать пассивного курения), избегать контактов с летучими реагентами и взвесями, а также своевременно лечить острые респираторные заболевания, которые могут спровоцировать заболевание.

Для пациентов в период реабилитации рекомендованы все те же процедуры, что и для пациентов с прочими болезнями легких. Прежде всего, это постоянные и регулярные физиопроцедуры – длительные прогулки на свежем воздухе, умеренная физическая нагрузка (адекватная состоянию пациента), качественное питание, обогащенное витаминами и минеральными элементами.

Рекомендуется сменить место жительства и работы, если пациент имеет дело с пыльными, влажными помещениями или обращается с пахучими химикатами. То же касается проживания возле автомобильных магистралей и промышленных центров.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит: современные подходы к диагностике и терапии О.Е.Авдеева, С.Н.Авдеев
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва

И диопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) является одним из наиболее часто встречающихся и, в то же время, плохо изученных заболеваний из группы интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ). ИФА характеризуется воспалением и фиброзом легочного интерстиция и воздухоносных пространств, дезорганизацией структурно-функциональных единиц паренхимы (Scadding, 1964), что приводит к развитию рестриктивных изменений легких, нарушению газообмена, прогрессирующей дыхательной недостаточности и в конечном итоге к гибели больного.

Терминология, классификация и определение заболевания
Следует признать, что термин "фиброзирующий альвеолит", предложенный Scadding, оказался довольно удачным, так как отражает основные ключевые признаки заболевания: воспаление и фиброз воздухоносных пространств. Синонимами ИФА являются "идиопатический легочный фиброз" - термин, чаще всего используемый в англоязычной (idiopathic pulmonary fibrosis) и немецкоязычной (idiopa-thische Lungenfibrose) литературе, и "криптогенный фиброзирующий альвеолит" (cryptogenic fibrosing alveolitis), получивший большее распространение в Великобритании. Понятия "идиопатический" и "криптогенный", несмотря на небольшое смысловое различие, в настоящее время принято считать синонимами, обозначающими скрытую, неясную природу заболевания.
Еще более сложную эволюцию претерпели классификация и определение заболевания. В течение последних 3 лет появилось несколько национальных и международных согласительных документов, посвященных проблемам ИЗЛ (BTS, 1999) и ИФА (International Consensus Statement, 2000; Costabel, King, 2001). ИФА входит в группу идиопатических интерстициальных пневмоний (ИИП) - клинико-патологических форм ИЗЛ, характеризующихся многими сходными чертами (неизвестная природа болезней, близкие клинические и рентгенологические признаки), однако имеющих достаточное количество различий (в первую очередь морфологических; разные подходы к терапии, различный прогноз), для того чтобы считать каждую из форм ИИП обособленной нозологической единицей (Kitaichi, 1990). Для русскоязычных врачей понятие "интерстициальная пневмония" традиционно связано с воспалительным заболеванием паренхимы легких вирусной или бактериальной природы (атипичные микроорганизмы), что может вносить определенную путаницу при обсуждении проблемы ИИП, поэтому в некоторых согласительных документах подчеркивается, что эквивалентом термина "пневмония" является "пневмонит" - термин, более привычный для употребления в контексте ИЗЛ.
Таблица 1. Классификации идиопатических интерстициальных пневмоний

Katzenstein, 1997

Muller и Colby, 1997

(ОИП)

Обычная интерстициальная пневмония

Обычная интерстициальная пневмония

Десквамативная интерстициальная пневмония(ДИП)

Десквамативная интерстициальная пневмония/респираторный бронхиолит, интерстициальное заболевание легких

Десквамативная интерстициальная пневмония

Интерстициальная пневмония, ассоциированная с бронхиолитом (ИПБ)

Облитерирующий бронхиолит с орга низующейся пневмонией

Острая интерстициальная пневмония

Неспецифическая интерстициальная пневмония

(ЛИП)

Гигантоклеточная интерстициальная пневмония (ГИП)

Таблица 2. Гистологическая и клиническая классификация идиопатических интерстициальных пневмоний (ATS/ERS 2000)

Гистологический паттерн

Клинический диагноз

Обычная интерстициальная пневмония

Идиопатический фиброзирующий альвеолит (синонимы: иди опатический легочный фиброз, криптогенный фиброзирующий альвеолит)

Альвеолярная макрофагальная пневмония

Десквамативная интерстициальная пневмония легких

Респираторный бронхиолит

Респираторный бронхиолит интерстициальное заболевание

Организующаяся пневмония

Криптогенная организующаяся пневмония*

Диффузное альвеолярное повреждение

Острая интерстициальная пневмония

Неспецифическая интерстициальная пневмония

Неспецифическая интерстициальная пневмония

Лимфоцитарная интерстициальная пневмония

Лимфоцитарная интерстициальная пневмония

* Криптогенная организующаяся пневмония является предпочтительным термином, однако широко используется синоним: идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией.

В табл. 1 приведена морфологическая классификация. Американским торакальным обществом и Европейским респираторным обществом в 2000 г. предложена новая клинико-патологическая классификация, принципом построения которой является соответствие каждой клинической форме ИИП определенного гистологического варианта ИИП. В данной классификации рассматривается 7 форм ИИП (табл. 2).
Критерии для определения вероятного диагноза ИФА показаны в таблице 3. У взрослого иммунокомпетентного больного наличие всех 4 больших критериев и как минимум 3 из 4 малых критериев повышает вероятность правильного диагноза ИФА.

Морфологическая картина ИФА
Морфологическая картина при ИФА соответствует гистологическому паттерну обычной интерстициальной пневмонии. Ключевыми чертами ОИП являются: плотный фиброз легочной паренхимы, пятнистый негомогенный тип распределения морфологических изменений и вовлечение в патологический процесс периферической части ацинуса. Пятнистость или гетерогенность поражения паренхимы проявляется чередованием неизмененных легочных единиц, очагов интерстициального воспаления, фиброза и кистозных (сотовых) изменений (рис. 1 см. с. 199). Изменения особенно выражены в субплевральной области паренхимы легких, заднебазальных сегментах (Сorryn, 1994).

Рис. 1. Гистологическая картина обычной интерстициальной пневмонии. Интерстициальный фиброз, отложение плотного коллагена (снизу), зоны кистозных изменений (короткая стрелка), фокус фибробластов (стрелка) в центре зоны фиброза и воспаления. (Окраска гематоксилином и эозином, ув. 50).

Рис. 2. Типичная рентгенографическая картина ИФА. Двусторонние изменения ретикулярного характера в нижних отделах легких, округлые кистозные просветления (сотовое легкое).

Рис. 3. Типичная КТ-картина ИФА. Ретикулярный паттерн, мелкие кистозные просветления преимущественно в субплевральных отделах.

Эпидемиология и предрасполагающие факторы
Данные о распространенности и заболеваемости ИФА значительно варьируют, оценка показателей значительно затруднена и по той причине, что в большинство проведенных эпидемиологических исследований были включены больные не только с ИФА, но и с другими ИПП, например НИП, ДИП (Demedts и соавт., 2001). По данным Coutlas и соавт. (США), распространенность заболевания составляет у мужчин 20 случаев на 100 тыс. населения общей популяции и 13 случаев на 100 тыс. населения у женщин, заболеваемость ИФА составила 11 случаев на 100 тыс. человек/год у мужчин и 7 случаев на 100 тыс. человек/год у женщин (Coultas и соавт., 1994). В Великобритании распространенность значительно ниже - 6 случаев/ 100 тыс. населения (Scott et al, 1990). Данные разногласия по распространенности и летальности ИФА очень трудно трактовать, в основе лежат различные подходы в кодировании заболевания в национальных регистрах, различия в экологических условиях, уровне диагностики заболевания и других факторах.
Таблица 3. Критерии диагноза идиопатического фиброзирующего альвеолита (ATS/ERS, 2000)

Большие критерии
1. Исключение других интерстициальных заболеваний легких, вызванных известными причинами, такими как прием лекарств, экспозиция к вредным факторам внешней среды, системные заболевания соединительной ткани
2. Изменения функции внешнего дыхания, включающие рестриктивные изменения и нарушение газообмена
3. Двусторонние ретикулярные изменения в базальных отделах легких с минимальными изменениями по типу "матового стекла", по данным компьютерной томографии высокого разрешения
4. По данным трансбронхиальной биопсии или бронхоальвеолярного лаважа, нет признаков, свидетельствующих об альтернативном диагнозе
Малые критерии
1) Возраст старше 50 лет
2) Незаметное, постепенное появление диспноэ при физической нагрузке
3) Длительность заболевания более 3 мес
4) Инспираторная крепитация в базальных отделах легких

Должны присутствовать все 4 большие критерия и как минимум 3 из 4 малых критериев.

Несмотря на наличие в названии заболевания термина "идиопатический" или "криптогенный", предпринимаются активные попытки поиска причины ИФА. Заболевание рассматривается как процесс, протекающий в несколько этапов: 1)первичное повреждение эпителиальных и/или эндотелиальных клеток легочной паренхимы с развитием воспалительной реакции; 2) восстановление структуры поврежденной ткани с накоплением мезенхимальных клеток и избыточным развитием экстрацеллюлярного матрикса/фиброза.
На роль факторов, способных вызвать первичное повреждение, претендуют несколько агентов - курение, определенные виды пыли, вирусы. В исследовании случай-контроль Baumgartner и соавт. было установлено, что курение сигарет повышает риск развития ИФА в 1,6-2,9 раза (Baumgartner и соавт., 1997). В нескольких эпидемиологических исследованиях была показана связь ИФА с профессиональным контактом с металлической и древесной пылью (Hubbard и соавт., 1996). Не исключена роль и других видов неорганической пыли - асбеста, силикатной пыли.
На роль вирусов, принимающих участие в патогенезе ИФА, претендуют латентные, "медленные" вирусы. Обсуждается роль вирусов гепатита С, аденовирусов, вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловирусов, парагриппа 1 и 3, герпес-вирусов 6 (International Consensus Statement, 2000).
Относительно недавно была установлена ассоциация между рефлюкс-эзофагитом и ИФА.
Существует также точка зрения, что имеется генетическая предрасположенность к развитию избыточного фиброзообразования в легких в ответ на неспецифическое повреждение эпителия (P.Lympany, R. du Bois). В пользу данной гипотезы говорит наличие семейных форм заболевания, частое развитие легочного фиброза при некоторых наследственных заболеваниях (болезнь Гоше, болезнь Херманского-Пудлака и др.).

Таблица 4. Индикаторы повышения выживаемости больных с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом

1) Молодой возраст (моложе 50 лет)
2) Женский пол
3) Недавнее развитие симптомов (менее 1 года), менее выраженное диспноэ, относительно сохранные функциональные показатели
4) Наличие изменений по типу "матового стекла", по данным компьютерной томографии высокого разрешения
5) Повышение пропорции лимфоцитов (20-25%) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа
6) Клиническое улучшение или стабильное течение заболевания через 3-6 мес терапии кортикостероидами
7) История курения на момент диагностики заболевания была ассоциирована с повышением выживаемости больных (данный факт пока нуждается в уточнении)
Таблица 5. Современные рекомендации терапии идиопатического фиброзирующего альвеолита (ATS/ERS, 2000)

Кортикостероиды (преднизолон или другие стероидные препараты в дозе, эквивалентной преднизолону)
0,5 мг/кг "тощей" массы тела в сутки в течение 4 нед
0,25 мг/кг идеальной массы тела в сутки в течение 8 нед
Снижать дозу до 0,125 мг/кг в сутки или 0,25 мг/кг через день
плюс Азатиоприн
2-3 мг/кг "тощей" массы тела в сутки

или Циклофосфамид
2 мг/кг "тощей" массы тела в сутки
Максимальная доза 150 мг в сутки
Начальная доза составляет 25-50 мг в сутки, дозу повышают на 25 мг каждые 1-2 нед до достижения максимальной дозы

Терапия проводится как минимум в течение 6 мес. Ответ на терапию определяется клиническими симптомами, данными рентгенографии и функциональными показателями.
Обязательно тщательное мониторирование побочных эффектов терапии.

Подходы к диагностике ИФА
Подходы к диагнозу ИФА в последнее время претерпели значительные изменения. Несмотря на то что хирургическая биопсия легких позволяет установить самый точный (определенный) диагноз ИФА и считается "золотым стандартом" диагностики, она не является обязательным и единственно верным диагностическим методом ИФА. Широкое использование хирургической биопсии легких при ИФА сдерживают ее очевидные недостатки: инвазивность, высокая стоимость процедуры, задержка в назначении терапии, невозможность многократного повторения. Многим больным с предполагаемым ИФА хирургическая биопсия не показана из-за тяжести их состояния. Кроме того, хирургическая биопсия сопряжена и с высоким риском для больного. В исследовании Utz и соавт., проанализировавшими исходы больных ИФА после биопсии легких за 10-летний период в клинике Mayo, была выявлена довольно высокая летальность больных через 30 дней после данной процедуры: около 22%! (Utz и соавт., 2001).
По данным исследования Raghu и соавт., только на основании клинических критериев можно поставить диагноз ИФА с очень высокой специфичностью (97%), однако чувствительность клинических критериев не такая высокая (62%). Это предполагает, что до одной трети больных с подозрением на ИФА и недавним началом заболевания будут нуждаться в проведении биопсии легких (Raghu и соавт., 1999).
Введение КТВР в клиническую практику значительно улучшило диагноз ИФА и других ИЗЛ. В ряде исследований показана высокая диагностическая аккуратность КТВР при ИФА (около 90%). Некоторые эксперты не рекомендуют проведения биопсии легких, если при КТВР-исследовании обнаруживают картину "сотового легкого" или выраженный фиброз (более 25% площади доли легкого), так как гистологическое подтверждение фиброза легких практически не изменит подхода к ведению больных (Flaherty и соавт., 2002).
Проведение хирургической биопсии легких может быть рекомендовано больным с атипичными клиническими и КТВР-признаками ИФА, при взвешенном риске инвазивного характера данной процедуры (Utz и соавт., 2001).

Клиническая картина
Заболевание чаще всего встречается у пациентов в возрасте старше 50 лет. Отмечается преобладание заболевания у мужчин, соотношение полов составляет примерно 1,7:1 в пользу мужчин (Johnston и соавт., 1997). Основными жалобами больных являются одышка и непродуктивный кашель. По мере развития заболевания отмечается нарастание одышки, вплоть до полной инвалидизации больного: из-за одышки больной не способен произнести фразу, предложение, не может ходить, обслуживать себя. Начало болезни, как правило, незаметное, хотя иногда больные описывают дебют ИФА как острое респираторное заболевание, что предполагает роль вирусной инфекции в генезе заболевания (Egan и соавт., 1997). Так как болезнь прогрессирует довольно медленно, пациенты успевают адаптироваться к своей одышке, постепенно снижая свою активность и переходя к более пассивному образу жизни. Большинство пациентов на момент обследования имеют анамнез заболевания длительностью до 1-3 лет, и практически никогда - менее 3 мес (du Bois и Wells, 2001). Иногда отмечается продуктивный кашель (до 20%), даже продукция гнойной мокроты, особенно у больных с тяжелыми формами ИФА. Лихорадка не характерна для ИФА. Кровохарканье также не характерно для ИФА, и появление данного признака у больного ИФА должно ориентировать врача к поиску опухоли легких, которая у больных ИФА встречается в 4-12 раз чаще по сравнению с лицами общей популяции, даже после учета анамнеза курения (Hubbard и соавт., 2000). Другими симптомами могут быть общая слабость, артралгии, миалгии, изменение ногтевых фаланг в виде "барабанных палочек" (до 70%).
Характерным аускультативным феноменом при ИФА является конечно-инспираторная крепитация, которую сравнивают с "треском целлофана" или замком-молнией (хрипы "Velcro"). По сравнению с крепитацией при других заболеваниях (пневмония, бронхоэктазы, застойные процессы в легких), крепитация при ИФА более нежная (fine crackles): менее громкая и более высокая по частоте, выслушивается на высоте вдоха, т.е. в конечно-инспираторный период (Piirila и соавт., 1995). Наиболее часто хрипы выслушиваются в заднебазальных отделах, хотя при прогрессировании заболевания крепитация может выслушиваться над всей поверхностью легких и в течение всей фазы вдоха. На ранних этапах болезни базальная крепитация может ослабевать или даже полностью исчезать при наклоне больного вперед (du Bois и Wells, 2001). Сухие хрипы могут быть слышны у 5-10% больных и обычно появляются при сопутствующем бронхите. До 50% всех пациентов имеют тахипноэ.
По мере прогрессирования заболевания появляются признаки дыхательной недостаточности и легочного сердца: диффузный серо-пепельный цианоз, усиление II тона над легочной артерией, тахикардия, S3 галоп, набухание шейных вен, периферические отеки. Снижение массы тела больных, вплоть до развития кахексии, является характерным признаком терминальной стадии ИФА.

Лабораторные методы исследования
Лабораторные тесты обычно не имеют большого значения при ИФА. До 90% больных имеют умеренное повышение СОЭ, у большинства обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы, у 30-40% пациентов -повышение общего уровня иммуноглобулинов и криоглобулины (Crystal и соавт., 1984). Примерно до 20-30% больных ИФА без сопутствующих системных заболеваний имеют повышенные титры ревматоидного фактора и антинуклеарного фактора (Johnston и соавт., 1997). У больных ИФА может быть повышен сывороточный уровень общей лактатдегидрогеназы (ЛДГ), возможным источником которой являются альвеолярные макрофаги и альвеолоциты II типа. У больных с гипоксемией может быть повышено число эритроцитов и уровень гематокрита. Лейкоцитоз периферической крови говорит в пользу инфекции, хотя может быть также и признаком приема больными кортикостероидов. Значительное повышение СОЭ у больных ИФА может являться маркером инфекционного или опухолевого заболевания.
В качестве суррогатных маркеров активности заболевания могут быть использованы некоторые продукты секреции альвеолоцитов II типа, которые при ИФА подвержены значительной гиперплазии и гипертрофии и характеризуются повышенной секреторной функцией. В условиях усиления проницаемости альвеолокапиллярной мембраны при активном альвеолите происходит значительное повышение данных продуктов в сыворотке крови. К числу сывороточных маркеров при ИФА относятся протеины сурфактанта А и D (Honda и соавт., 1995) и муцин-антигены KL-6 (Kohno и соавт., 1993), альвеоломуцин 3EG5 (Авдеева и соавт., 1998).

Функциональные легочные тесты
ИФА относится к рестриктивным легочным заболеваниям, поэтому его характерными функциональными особенностями являются снижение легочного комплаенса и статических легочных объемов (общей емкости легких, функциональной остаточной емкости, остаточного объема). Соотношение ОФВ1/ЖЕЛ (коэффициент Тиффно) находится в пределах нормы или даже повышено. Одним из ранних признаков заболевания является снижение DLCO. При ИФА DLCO является функциональным показателем, наиболее тесно связанным с клиническими симптомами (диспноэ) и глобальной протяженностью патологического процесса в легких по данным КТВР (Schwartz и соавт., 1994; Wells и соавт., 1997). Выраженное снижение DLCO (<50%), как правило, ассоциировано с развитием легочной гипертензии и расширением альвеолоартериального градиента АаРО2 при физической нагрузке (King,1991).
Реже при оценке ИФА используют анализ кривой давление-объем, при заболеваниях данной группы она смещена вправо и вниз, что отражает снижение растяжимости легких и уменьшение объема легких. Данный тест имеет очень высокую чувствительность на начальных этапах развития заболевания, в то время когда другие тесты еще не изменены (King, 1991).
На ранних этапах заболевания газовый анализ артериальной крови, выполненный в покое, практически не изменен, хотя при физической нагрузке уже происходит десатурация, что отражается снижением парциального напряжения кислорода артериальной крови РаО2 и расширением АаРО2. По мере прогрессирования заболевания гипоксемия появляется и в покое и сопровождается гипокапнией, отражающей особенности дыхательного паттерна больных - частого поверхностного дыхания (rapid shallow breathing), гиперкапния появляется только на терминальных этапах ИФА. Основным механизмом гипоксемии при ИФА является вентиляционно-перфузионный дисбаланс, в то время как вклад снижения DLCO в покое составляет лишь 10% и при интенсивной физической нагрузке до 30% (Agusti и соавт., 1991).

Рентгенография грудной клетки
Наиболее частыми рентгенографическими признаками ИФА являются двусторонние изменения ретикулярного или ретикулонодулярного характера, более выраженные в нижних отделах легких (рис. 2). При прогрессировании заболевания ретикулярный паттерн становится более грубым, тяжистым, появляются округлые кистозные просветления (0,5-2 см), отражающие формирование "сотового легкого", могут быть видны линейные тени дисковидных ателектазов. Также на поздних стадиях ИФА рентгенологическая картина может выявлять девиацию трахеи вправо, трахеомегалию (King, 1991). Необходимо обратить внимание, что до 16% пациентов с гистологически доказанным диагнозом ИФА могут иметь неизмененную рентгенологическую картину (Orens и соавт., 1995). Вовлечение плевры, внутригрудная аденопатия, локализованные паренхиматозные уплотнения не характерны для ИФА и могут отражать либо другое интерстициальное заболевание легких, либо осложнения заболевания, такие как инфекции или опухоли. При сочетании ИФА и эмфиземы больные могут иметь нормальные или даже повышенные легочные объемы, кроме того может выявляться олигемия в области верхних отделов легких.

КТВР
Более ценную информацию можно получить при помощи КТВР (high-resolution computed tomography). Характерными находками при КТВР являются нерегулярные линейные тени, кистозные просветления, фокальные очаги снижения прозрачности легочных полей по типу "матового стекла" (не более 30% от общей площади легких), утолщение и иррегулярность бронхиальных стенок (рис. 3). Кроме того, в областях с наиболее выраженными изменениями часто выявляют признаки дезорганизации легочной паренхимы и тракционные бронхоэктазы. Наибольшие изменения выявляют в базальных и субплевральных отделах легких. КТВР-паттерн и распределение изменений в большинстве случаев являются патогномоничными для ИФА (Padley и соавт., 1991). По данным нескольких исследований, аккуратность диагноза ИФА по данным КТВР в исследовательских центрах составляет до 90% (Tung и соавт., 1993). В недавно проведенном исследовании Raghu и соавт., чувствительность, специфичность и положительная предсказательная ценность КТВР в диагностике ИФА составили 79, 90 и 95% соответственно (Raghu и соавт., 1999).
КТВР позволяет исключить другие ИЗЛ, имеющие сходную клиническую картину: хронический гиперчувствительный пневмонит (центролобулярные узелки, отсутствие "сотовых" изменений, преимущественное поражение верхних и средних отделов легких), асбестоз (плевральные бляшки, паренхиматозные ленты фиброза), ДИП (протяженные изменения по типу "матового стекла").
КТВР-признаки отражают морфологические признаки фиброзирующего альвеолита: ретикулярный паттерн соответствует фиброзу, а паттерн "матового стекла" клеточной инфильтрации (Wells и соавт., 1993). Поэтому КТВР-картина имеет прогностическое значение, в исследовании Wells и соавт. лучший прогноз имели пациенты с паттерном "матового стекла", худший - с ретикулярным паттерном и промежуточный - со смешанным паттерном (Wells и соавт., 1993). Больные с паттерном "матового стекла" хорошо отвечали на терапию стероидами, улучшение клинического статуса этих больных сопровождалось улучшением КТВР-картины, в то время как ни в одном случае не наблюдалось уменьшение ретикулярного паттерна.
Более того, в настоящее время по предсказательной ценности КТВР выходит на первый план, опережая функциональные легочные тесты, бронхоальвеолярный лаваж и даже биопсию легких, так как позволяет дать оценку поражения практически всей паренхимы легких по сравнению с отдельным биопсийным образцом (Wells и соавт., 1997). При сочетании ИФА с эмфиземой КТВР является единственным методом, позволяющим оценить выраженность эмфиземы, которая преимущественно локализуется в верхних отделах, и разграничить ее с кистозными изменениями, характеризующими "сотовое легкое" (Wiggins и соавт., 1990).

Бронхоальвеолярный лаваж
Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) имеет определенное диагностическое значение при ИФА, позволяет оценить течение, прогноз и мониторирование воспаления при терапии заболевания. Характерными находками БАЛ при ИФА являются повышение общего числа клеток, увеличение числа нейтрофилов и эозинофилов (M. Drent и соавт., 1996). Однако данные признаки встречаются и при других ИЗЛ (асбестоз, лекарственно-обусловленные легочные фиброзы, силикозы), что ограничивает диагностическую ценность БАЛ. Эозинофилия БАЛ, как абсолютное число, так и процент эозинофилов, может быть связана с неблагоприятным прогнозом ИФА (Boomars и соавт., 1995). Пациенты с повышенным числом эозинофинолов в лаваже имеют, как правило, плохой ответ на стероидотерапию (Haslam и соавт., 1980), причем стероидотерапия способна приводить к снижению числа нейтрофилов в БАЛ, но число эозинофилов не меняется. В некоторых случаях пациенты с ИФА могут иметь лимфоцитарный профиль БАЛ. Лимфоцитоз лаважа связан с хорошим ответом на терапию стероидами и относится к положительным прогностическим факторам заболевания (Schwartz и соавт., 1994). Однако не исключено, что ранние наблюдения повышения лимфоцитов БАЛ включали не только больных ИФА, но и больных с другими формами ИИП (например, НИП).

Биопсия легких
Трансбронхиальная биопсия (ТББ) не имеет диагностического значения при ИФА, что связано с малым размером (2-5 мм) получаемого образца и, следовательно, его меньшей информативностью (Raghu, 1995). Учитывая относительную безопасность ТТБ, данная процедура часто выполняется на ранних этапах обследования больных для исключения других ИЗЛ: гранулематозов (саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит), криптогенной организующейся пневмонии, опухолей, инфекционных заболеваний, эозинофильной пневмонии, гистиоцитоза, альвеолярного протеиноза.
Открытая биопсия легких является "золотым" диагностическим стандартом при ИФА и позволяет не только установить диагноз, но и предсказать прогноз заболевания и возможный ответ на терапию. Менее инвазивным методом биопсии, получающим все большую популярность в последнее время, является торакоскопическая биопсия легких (ТСБЛ). ТСБЛ позволяет выполнить забор такого же числа образцов, такого же размера образцов, что и при открытой биопсии, получить информацию в 95%, однако при ТСБЛ сокращается продолжительность дренажа плевральной полости, длительность пребывания больных в стационаре и число осложнений процедуры - около 9% (Bensard и соавт., 1993). Хирургическая биопсия легких требуется далеко не всем больным. По данным крупных эпидемиологических исследований, хирургическая биопсия легких проводится только 11-12% больных ИФА (Coultas и соавт., 1994; Johnston и соавт., 1997).

Прогноз и причины смерти больных ИФА
Традиционно считалось, что выживаемость больных ИФА не превышает 5 лет, однако эти данные основаны на исследованиях, проведенных среди пациентов ИФА, наблюдающихся в крупных специализированных центрах. Исследование Hubbard и соавт., включавшее больных ИФА, наблюдаемых врачами общей практики в общей популяции, показало, что реальная выживаемость больных ИФА еще ниже (Hubbard соавт., 1998). Средняя выживаемость больных ИФА составила всего 2,9 лет. Вероятность летального исхода больных существенно отличалась от ожидаемой для общей популяции (отношение шансов: 100.1; 95% доверительный интервал: 12,5-799,5; р<0,001). Таким образом, в типичной популяции прогноз вновь выявленных больных ИФА оказался даже более неблагоприятным, чем у пациентов с 1-й стадией немелкоклеточного рака легких.
Прогноз несколько лучше у женщин, у более молодых пациентов, при анамнезе заболевания менее 1 года (Schwartz и соавт., 1994). Кроме того, к доказанным прогностическим факторам относятся ответ больных на терапию глюкокортикостероидами (обычно в течение 3 мес), выраженность фиброза по данным биопсии легких и КТВР, что отражено в табл. 4 (Gay и соавт., 1998).
Наиболее частой причиной смерти больных является дыхательная недостаточность как естественное следствие прогрессирования заболевания. В исследовании Panos и соавт. (1990), посвященном анализу 550 случаев ИФА, дыхательная недостаточность в структуре смертности занимала 39%, другими причинами летальности были: сердечная недостаточность, бронхогенная карцинома, ишемическая болезнь сердца и другие события. В исследовании Johnston и соавт. летальность была непосредственно связана с течением ИФА в 53% всех случаев, имела возможную связь с ИФА в 28% и не была связана с ИФА в 14% случаев (Johnston и соавт., 1997). В этом же исследовании рак легких был обнаружен у 29 (12,6%) умерших больных - на фоне ИФА возможно развитие любой формы рака легкого: наиболее частыми гистологическими вариантами являются плоскоклеточный рак и аденокарцинома, описаны развитие бронхоальвеолярного рака, гигантоклеточного рака (Corrin B., 1994).

Терапия
К сожалению, приходится признать, что современная медицина пока не располагает эффективными методами терапии ИФА. Весь используемый арсенал медикаментозной терапии практически не оказывает влияния на прогноз заболевания.
На основании имеющихся неконтролируемых и ретроспективных исследований очень трудно сделать выводы об эффективности какой-либо терапии при ИФА, тем более что интерпретация результатов исследований также затруднена и ограниченными данными об естественном течении заболевания, включением в работы гетерогенных групп больных, вариабельной длительностью терапии, невалидизированными критериями ответа на терапию и т.д. До сих пор отсутствуют данные о терапии, способной улучшить выживаемость или качество жизни больных ИФА.

Противовоспалительная терапия
Современная терапия ИФА построена в основном на противовоспалительной терапии (кортикостероиды и цитостатики), т.е. препаратах, способных воздействовать на воспалительные и иммунологические звенья развития заболевания. В основе такого подхода принято положение, что прогрессирующий фиброз, лежащий в основе ИФА, является следствием хронического персистирующего воспаления, что хроническое воспаление предшествует и неизбежно ведет к фиброзу и агрессивное подавление воспаления может блокировать последующее формирование фиброзных изменений.
Широко используются три режима противовоспалительной терапии: монотерапия глюкокортикостероидами (ГКС), комбинация ГКС с азатиоприном и комбинация ГКС с циклофосфаном. International Consensus Statement (2000) рекомендует отдавать предпочтение двум последним режимам (табл. 5), хотя веских оснований их превосходства над монотерапией ГКС нет.
Во многих центрах основой медикаментозной терапии ИФА по-прежнему остаются пероральные ГКС. Терапия ГКС приводит к объективному эффекту лишь у 15-20% больных ИФА, однако "ответчики" имеют более благоприятный прогноз по сравнению с "неответчиками", и, к сожалению, очень часто до начала терапии нельзя с уверенностью предсказать ответ на терапию. Лучший ответ на стероиды наблюдается у более молодых больных (< 50 лет), женщин, наличие изменений по типу "матового стекла" по данным КТВР и повышенной пропорции лимфоцитов (>25%) в жидкости БАЛ (BTS, 1999).
Циклофосфамид является цитотоксическим алкилирующим препаратом, его иммуносупрессивное действие опосредуется через уменьшение числа лейкоцитов, особенно лимфоцитов. Азатиоприн относится к пуриновым аналогам, основным механизмом действия является блокада синтеза ДНК. Азатиоприн индуцирует лимфопению, снижает число Т- и В-лимфоцитов, подавляет синтез антител, снижает число натуральных киллеров (Lynch и McCune, 1997). По сравнению с циклофосфамидом азатиоприн имеет менее выраженный иммуносупрессивный эффект, однако обладает противовоспалительным действием: блокада синтеза простагландинов, снижение проникновения нейтрофилов в очаг воспаления. Оптимальной считается цитостатиков, при которой происходит снижение общего числа лейкоцитов до 3-4 тыс/мл, или числа лимфоцитов в 2 раза.
Главным контраргументом в пользу назначения цитостатиков при ИФА является высокий потенциал развития побочных эффектов, особенно при использовании циклофосфамида. Основными побочными эффектами обоих препаратов является панцитопения (при снижении числа лейкоцитов ниже 3 тыс./мл или тромбоцитов ниже 100 тыс./мл доза препаратов должна быть снижена). Кроме лейкопении, на фоне терапии циклофосфамидом могут развиваться такие побочные эффекты, как геморрагический цистит, опухоли мочевого пузыря, стоматит, диарея, повышенная чувствительность организма к инфекциям, к осложнениям терапии азатиоприном - желудочно-кишечные нарушения, гонадо- и тератотоксичность. При назначении цитостатиков мониторинг больных должен включать общий анализ крови еженедельно в течение первого месяца, затем 1 раз каждые 2-4 нед, при терапии циклофосфаном требуется еженедельный анализ мочи на гематурию (du Bois и Wells, 2001). Невозможность обеспечить такого строгого мониторинга в амбулаторных условиях часто не позволяет назначать больным ИФА препараты данного класса.

Антифиброзная терапия
Разочаровывающие результаты терапии ИФА противовоспалительными агентами привели к развитию альтернативного подхода, сфокусированного на снижении избыточной депозиции матрикса (коллагена) в легких или ускорению распада коллагена. К числу антифиброзных препаратов относятся D-пеницилламин, колхицин, интерферон-g1b, пирфенидон (Mason и соавт., 1999).
D-пеницилламин является одним из самых первых антифиброзных препаратов, использованных при ИФА. D-пеницилламин блокирует образование поперечных связей коллагена и препятствует дальнейшему фиброзообразованию. Препарат, как правило, более эффективен при лечении фиброзирующих альвеолитов на фоне системных заболеваний соединительной ткани. В настоящее время D-пеницилламин применяют довольно редко, так как препарат обладает серьезными побочными эффектами (в том числе нефротический синдром). В проспективном контролируемом исследовании Selman и соавт. терапия больных ИФА комбинацией D-пеницилламином (600 мг/сут) с преднизолоном по своему клиническому эффекту не имела отличий от монотерапии преднизолоном (Selman и соавт., 1998).
К числу антифиброзных препаратов также относится колхицин. Колхицин способен уменьшать продукцию макрофагами фибронектина, инсулиноподобного фактора роста, снижать конверсию проколлагена в коллаген, ингибировать миграцию и пролиферацию фибробластов (Douglas и соавт., 1997). Препарат назначается в дозе 0,6-1,2 мг/сут, обычно в комбинации с низкими дозами преднизолона (10 мг/сут). В рандомизированном контролируемом исследовании Douglas и соавт. было показано, что терапия колхицином по сравнению с преднизолоном приводила к более медленному ухудшению функциональных показателей у больных ИФА. Однако терапия также колхицином не останавливает прогрессирования заболевания. Побочными эффектами при терапии колхицином могут быть диарея, миопатия, но побочные эффекты при терапии колхицином возникают более редко, чем при терапии стероидами (Douglas и соавт., 1997).
Большие надежды терапии ИФА связаны с интерфероном g. Интерферон g подавляет пролиферацию фибробластов и продукцию матричного протеина соединительной ткани и трансформирующего фактора роста b - ТФР-b (du Bois, 1999). Результаты первого рандомизированного исследования Ziesche и соавт. превзошли все ожидания: годичная терапия интерфероном g-1b (200 мкг подкожно 3 раза в неделю) в сочетании с преднизолоном (7,5 мг/сут) по сравнению с той же дозой преднизолона привела к достоверному улучшению показателей общей емкости легких и РаО2 в покое и при физической нагрузке (Ziesche и соавт., 1999). Основными побочными эффектами интерферона являются ознобы, лихорадка и мышечные боли.
И наконец, еще одним перспективным антифиброзным препаратом является пирфенидон (pirfenidone). Препарат блокирует митогенные эффекты профибротических цитокинов, снижает синтез экстрацеллюлярного матрикса и ингибирует эффекты ТФР-b. По данным проспективного открытого исследования фазы II, пирфенидон (в дозе до 3,6 г/сут) приводил к стабилизации функциональных показателей больных ИФА (Raghu и соавт., 1999). Эти данные нуждаются в подтверждении в более крупных рандомизированных исследованиях.

Антиоксидантная терапия
Другим подходом к терапии ИФА является применение антиоксидантной терапии, так как имбаланс в системе оксиданты/антиоксиданты играет важную роль в процессах повреждения и воспаления легких (MacNee и Rahman, 1995). В ряде исследований показан дефицит основного естественного экстрацеллюлярного антиоксиданта глутатиона на уровне альвеол. N-ацетилцистеин является предшественником глутатиона. В неконтролируемом исследовании Behr и соавт. терапия N-ацетилцистеином per os в дозе 1,8 г/сут в течение 12 нед у больных, уже получающих иммуносупрессивную терапию, приводила к достоверному улучшению функциональных легочных показателей и повышению уровня глутатиона в жидкости БАЛ (Behr и соавт., 1998). Для подтверждения роли N-ацетилцистеина в терапии ИФА в настоящее время в 7 Европейских странах проводится рандомизированное контролируемое исследование IFIGENIA.

Трансплантация легких
Трансплантация легких является на сегодняшний день самым наиболее радикальным способом терапии ИФА. Выживаемость больных в течение 3 лет после трансплантации по поводу ИФА составляет около 60%. Ограничивающим фактором для трансплантации часто является пожилой возраст больных ИФА и быстрое прогрессирование заболевания. В нашей стране осуществляется подготовительная работа к развертыванию центров трансплантации легких.

Терапия осложнений
Кроме медикаментозной терапии, как и при других заболеваниях легких, при развитии гипоксемии используется терапия кислородом. Показания к длительной оксигенотерапии обычно не отличаются от принятых при хроническом обструктивном заболевании легких: РаО2 менее 55 мм рт. ст. в покое или РаО2 55-60 мм рт. ст. в покое при наличии признаков легочного сердца или полицитемии. Кислородотерапия способна уменьшить диспноэ, повысить интенсивность и длительность физических нагрузок у больных ИФА (Harris-Eze и соавт., 1994). При развитии легочной гипертензии кроме О2 возможно использование вазодилататоров (антагонисты кальция и др). Развитие инфекций трахеобронхиального дерева требует использования антибактериальных и противогрибковых препаратов. Всем больным ИФА рекомендована регулярная вакцинация противогриппозными и антипневмококковыми вакцинами (Freudenberger и Raghu, 2000).

Идиопатический фиброзирующий альвеолит (синдром Хаммена-Рича, криптогенный фиброз легких) является типичным представителем интерстициальных заболеваний легких и характеризуется развитием фиброза легких с прогрессирующей дыхательной недостаточностью рестриктивного типа. Частота идиопатического фиброзирующего альвеолита в популяции составляет 3-10 случаев на 100 ООО населения.

Этиология и патогенез

Все попытки найти конкретный этиологический фактор идиопатического фиброзирующего альвеолита до сих пор остались безуспешными. Высказывалось предположение о вирусной природе, однако имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют полностью опровергнуть или подтвердить эту точку зрения. По-видимому, различные бактериальные, вирусные, токсичные факторы играют роль пускового агента, вызывающего стереотипную реакцию легочной ткани. Определенное значение имеет наследственная предрасположенность, так как частота семейных случаев заболевания достигает 1-25 %. Помимо идиопатического, или первичного, фиброзирующего альвеолита, выделяют вторичный фиброзирующий альвеолит, развивающийся при применении различных лекарственных средств, ревматоидном артрите, системной склеродермии, болезни Шегрена, хроническом активном гепатите и некоторых других заболеваниях. Ведущую роль в поражении интерстициальной ткани легких при идиопатическом фиброзирующем альвеолите играет образование иммунных комплексов, которые взаимодействуют с Fc-рецепторами альвеолярных макрофагов. В результате этого альвеолярные макрофаги активируются и выделяют различные медиаторы, которые усиливают воспаление и повреждение клеток легочной паренхимы и стимулируют пролиферацию фибробластов. Некоторые из этих медиаторов, в частности лейкотриен В4, являются хемотаксическими факторами и привлекают нейтрофилы из крови. Проникающие в альвеолярные пространства нейтрофилы выделяют коллагеназу и пероксидазу, которая катализирует превращение пероксида водорода в очень токсичный радикал. Таким образом, выделяющиеся ферменты способствуют дальнейшему повреждению интерстициальной ткани легких. Причиной фиброза является синтез коллагена под. влиянием выделяющихся альвеолярными макрофагами фибронектина и фактора роста фибробластов.

Фиброзирующий альвеолит может протекать в острой и хронической формах. При десквамативном варианте течения в легких преобладают явления острого альвеолита: десквамация эпителия, повышение проницаемости капилляров с отеком межальвеолярных перегородок и серозно-фибринозным экссудатом, большое число моноцитов, нейтрофилов и лимфоцитов в интерстициальной ткани, увеличение числа фибробластов. При хроническом течении (второй вариант) нарастает фиброз, в то время как клеточная инфильтрация выражена умеренно и постепенно уменьшается. По мере прогрессирования фиброза интерстициальной ткани структура альвеол резко меняется, формируются мелкие кисты («сотовое» легкое) в результате поражения эластической ткани и участки эмфиземы легких. Практически у всех больных в процесс вовлекаются мелкие бронхи (облитерирующий бронхиолит с выраженными перибронхиальными изменениями) в результате организации серозно-фибринозного экссудата в их просвете. В пораженных участках легких редуцируется капиллярное русло, что является одной из причин развития легочной гипертензии.

Клиника

Заболевание развивается обычно в возрасте 40-50 лет, несколько чаще у женщин. Основным и нередко единственным симптомом является одышка, которая появляется исподволь и постепенно нарастает. Начало заболевания большая часть больных связывают с перенесенным гриппом, острой респираторной вирусной инфекцией, пневмонией. Особенностью одышки является чувство преграды, ощущаемое больными при вдохе («невозможность глубоко вдохнуть»). Выраженность одышки позволяет судить о тяжести заболевания. Достаточно часто наблюдается сухой или малопродуктивный кашель, который иногда оказывается первым симптомом заболевания. По мере прогрессирования альвеолита кашель усиливается, сопровождается болями в грудной клетке. Кровохарканье встречается редко, при его появлении следует исключить другие заболевания, в частности карциноматоз легких и туберкулез. У трети больных повышается температура тела до субфебрильных или фебрильных цифр, иногда до 40-41 °С. Помимо лихорадки, встречаются другие неспецифические симптомы (в том числе сопровождающиеся утренней скованностью), слабость, быстрая утомляемость. Характерно резкое похудание, иногда в течение нескольких месяцев масса тела снижается на 10-12 кг. При осмотре прежде всего обращает на себя внимание «теплый» цианоз, нередко усиливающийся при небольшой физической нагрузке и нарастающий по мере прогрессирования дыхательной недостаточности. У 60- 80 % больных наблюдаются барабанные пальцы и ногти Гиппократа. Характерным аускультативным признаком является звонкая крепитация в базальных отделах обоих легких, наличие которой обычно не коррелирует с выраженностью рентгенологических изменений. Везикулярное дыхание ослаблено. При наличии сопутствующего бронхита могут выслушиваться жесткое дыхание и сухие свистящие хрипы. При присоединении легочной гипертензии появляется акцент II тона над легочной артерией, при декомпенсации легочного сердца - отеки, увеличение печени. Выделяют два варианта течения идиопатического фиброзирующего альвеолита: при хроническом течении дыхательная недостаточность нарастает относительно медленно, в то время как быстро прогрессирующее течение заканчивается смертью в течение нескольких месяцев. Наиболее частым осложнением является хроническое легочное сердце. Иногда наблюдаются случаи спонтанного пневмоторакса, как правило, на стадии «сотового» легкого. У 10-12 % развивается альвеолярно-клеточный рак.

Лабораторные изменения неспецифичны: увеличение СОЭ до 30-40 мм/ч, лейкоцитоз (особенно при остром течении), сдвиг лейкоцитарной формулы влево, гипергаммаглобулинемия, наличие ревматоидного и антинуклеарного факторов, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов и отдельных классов иммуноглобулинов в крови. К ранним рентгенологическим признакам относят усиление и деформацию легочного рисунка преимущественно в базальных отделах легких. Могут наблюдаться снижение прозрачности легочных полей, мелкоочаговые тени, реже двусторонние инфильтративные изменения. По мере прогрессирования заболевания перестройка легочного рисунка нарастает, развивается крупноячеистая деформация, изменения становятся более распространенными. Конечной стадией диффузного интерстициального фиброза является «сотовое» легкое - множественные тонкостенные просветления размером от 0,3 до 1 см, более четко видные на периферии легких и над диафрагмой. Увеличение лимфатических узлов, выпот в плевральную полость не характерны. При наличии легочного сердца наблюдается расширение легочной артерии, увеличение правого желудочка. В редких случаях рентгенологические изменения в легких вообще отсутствуют, чаще при десквамативном варианте. При сцинтиграфии легких с 67Ga можно выявить накопление радиоактивного препарата в легких, что используют в качестве показателя активности альвеолита. Изменение функциональной способности легких характеризуется рестриктивным типом нарушения вентиляции (снижение ЖЕЛ), увеличением эластического дыхательного сопротивления, снижением диффузионной способности легких, гипоксемией. Скорости потока воздуха не изменены. При облитерирующем бронхиолите могут быть выявлены нарушения проходимости мелких бронхов (снижение скорости потока при 75 % ФЖЕЛ).

Диагноз и дифференциальный диагноз

Идиопатический фиброзирующий альвеолит следует предполагать при наличии у 40- 50-летнего больного нарастающей одышки и «теплого» цианоза, звонкой крепитации в легких и диффузного усиления и деформации легочного рисунка на рентгенограммах грудной клетки. Подобные клинические и рентгенологические признаки могут наблюдаться при любом интерстициальном процессе в легких, поэтому диагноз идиопатического фиброзирующего альвеолита основывается на исключении других легочных заболеваний, прежде всего поражения легких известной этиологии (профессиональной, лекарственной и т.д.). Определенную помощь в диагностике могут оказать различные внелегочные симптомы, позволяющие уточнить причину заболевания: боли в суставах при ревматоидном артрите, изменения кожи при системной склеродермии, кожные аденомы и эпилепсия при туберозном склерозе, увеличение печени и лабораторные изменения при хронических диффузных заболеваниях печени вирусной этиологии и первичном билиарном циррозе печени. Трудности дифференциальной диагностики возникают, когда внелегочные проявления стерты, атипичны или поражение легких развивается в дебюте системного заболевания. У таких больных диагноз может быть установлен лишь при длительном динамическом наблюдении. При этом следует обращать внимание на различные симптомы и лабораторные изменения, которые не укладываются в клиническую картину идиопатического фиброзирующего альвеолита.

Фиброзирующий альвеолит - общий термин для группы прогрессирующих заболеваний лёгких, характеризующихся воспалительной инфильтрацией и склерозом межальвеолярных перегородок, с формированием диффузного лёгочного фиброза и фиброзной перестройкой структур лёгкого.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Данные о распространённости идиопатического фиброзирующего альвеолита противоречивы (от 7 до 65 на 100 000 населения), количество поражённых этим заболеванием растёт. Распространённость экзогенных аллергических альвеолитов определяют географические, экологические, профессиональные и бытовые факторы, например, частота заболевания у фермеров составляет 1-8%, у лиц, разводящих птиц, - 6-15%. Эпидемиология токсического фиброзирующего альвеолита в целом не изучена. Развитие лекарственного пневмонита возможно у 2,5-42,8% больных, получающих противопухолевые препараты, нитрофураны, амиодарон, пеницилламин.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Фиброзирующие альвеолиты относятся к интерстициальным болезням лёгких. Выделяют формы заболеваний с установленной и неустановленной этиологией. К заболеваниям с установленной этиологией относят экзогенный аллергический альвеолит, пневмокониозы, лекарственные поражения лёгких. В группе фиброзирующего альвеолита с неустановленной этиологией выделяют различные варианты хронических идиопатических интерстициальных пневмоний (обычная интерстициальная пневмония, неспецифическая интерстициальная пневмония, десквамативная интер стициальная пневмония и т.д.), идиопатический лёгочный фиброз. К этой группе относят также варианты фиброзирующего альвеолита, развивающегося вторично при системных заболеваниях соединительной ткани.

26.1. ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ФИБРОЗИРУЮЩИЙ АЛЬВЕОЛИТ

Идиопатический фиброзирующий альвеолит - патологический процесс неясной этиологии в лёгких, сопровождающийся нарастающей дыхательной недостаточностью вследствие прогрессирующего пневмофиброза (синонимы: болезнь Хаммана-Рича для острых форм, идиопатический лёгочный фиброз, криптогенный фиброзирующий альвеолит).

В зависимости от клинико-морфологических признаков в группе идиопатического фиброзирующего альвеолита можно выделить идиопатический лёгочный фиброз (41%) с картиной обычной интерстициальной пневмонии и группу идиопатических интерстициальных пневмоний (пневмонитов) (59%) с морфологическими признаками десквамативной интерстициальной пневмонии, неспецифической интерстициальной пневмонии, облитерирующего бронхиолита.

ЭТИОЛОГИЯ

Причина идиопатического фиброзирующего альвеолита до настоящего времени остаётся неизвестной, высказывают предположения о возможной роли вирусной инфекции и аутоиммунных нарушений.

ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Основные изменения при идиопатическом фиброзирующем альвеолите развиваются в области аэрогематического барьера и представлены различными сочетаниями клеточных иммуновоспалительных и фибропролиферативных реакций. Происходит накопление в области интерстициальной ткани лёгких иммунокомпетентных клеток, секретирующих на ранней стадии заболевания медиаторы повреждения (оксиданты, ИЛ-1, ФНО-α и т.д.), на поздней стадии - фиброгенные факторы (факторы роста фибробластов, трансформирующий фактор роста и т.д.). На поздней стадии заболевания нередко развиваются дисрегенераторные изменения эпителия дыхательных путей, близкие по цитогенетическим характеристикам (экспрессия онкогенов) к опухоли лёгкого. У 10% больных с выраженным пневмофиброзом возможно развитие рака лёгкого.

Клинические признаки фиброзирующего альвеолита во многом неспецифичны: выраженная одышка, на поздних стадиях возникающая и в покое, сухой кашель, боли в грудной клетке, возможно появление кровохарканья. Больные отмечают сильную утомляемость, плохой сон, снижение массы тела. На поздней стадии болезни при осмотре наблюдаются цианоз кожных покровов, изменения концевых фаланг пальцев в виде "барабанных палочек" и "часовых стекол". При аускультации выслушивается дву сторонняя нежная крепитация в базальных отделах лёгких, позволяющая заподозрить фиброзирующий альвеолит уже на ранней стадии болезни.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит отличается от других вариантов интерстициальных болезней лёгких тяжёлым быстропрогрессирующим течением с нарастающей дыхательной недостаточностью, обусловленной фиброзом лёгких с формированием на конечной его стадии кистозно-буллёзной трансформации органа ("сотовое лёгкое"), и сердечной недостаточностью как следствие декомпенсации.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рентгенография органов грудной клетки: обычно выявляют диффузные и мелкоочаговые изменения в обоих лёгких с преобладанием их в базальных отделах, однако клинические проявления возможны и без изменений на рентгенограмме. На поздних стадиях заболевания наблюдают "сотовое лёгкое" (вторично кистозное): множественные тонко стенные полости без содержимого и инфильтрации вокруг.

Исследование ФВД. На ранней стадии заболевания гипоксия и нарушения диффузионной способности лёгких возникают только при нагрузке. При прогрессировании заболевания гипоксия развивается и в покое. Диффузионная способность лёгких снижается по мере прогрессирования заболевания. Вентиляционные нарушения на поздней стадии становятся рестриктивными и характеризуются снижением всех видов лёгочных объёмов. Снижается растяжимость лёгких, тогда как объёмные скорости выдоха и отношение ОФВ 1 /ФЖЕЛ длительное время остаются интактными и снижаются при выраженном падении ЖЕЛ. У больных с одновременным поражением средних и мелких бронхиол (облитерирующий бронхиолит) развивается смешанный тип расстройств ФВД.

КТ: патогномоничными для идиопатического фиброзирующего альвеолита считают симптом "матового стекла" (гомогенное полупрозрачное затенение), считающийся эквивалентом обратимой иммуновоспалительной реакции в лёгочной интерстициальной ткани (альвеолита), и лёгочный фиброз с кистозной деформацией лёгочного рисунка ("сотовое лёгкое"), отражающий тяжесть склеротических изменений. КТ лёгких высокого разрешения позволяет определить распространённость (площадь) этих изменений и тем самым судить об активности заболевания и темпах прогрессирования лёгочного фиброза. Уменьшение площади "матового стекла" и отсутствие прироста площади кистозных структур при сравнении результатов повторных КТ позволяют судить об эффективности проводимой терапии.

Биопсия лёгкого (с последующим гистологическим исследованием) - "золотой стандарт" диагностики идиопатического фиброзирующего альвеолита. Наиболее распространена в настоящее время торакоскопическая биопсия с видеоконтролем, но в ряде случаев прибегают к открытой биопсии лёгкого.

ЛЕЧЕНИЕ

Основу лечения составляет иммунносупрессивная терапия. В качестве препаратов первого ряда сохраняют свое значение ГК (преднизолон 1 мг/кг/сут, пульс-терапия метилпреднизолоном). Также применяют иммунодепрессанты (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин), однако они оказываются эффективными только у трети больных, поэтому в лечении используют и другие средства с антифиброгенным эффектом (колхицин, хлорохин). В последнее время всё большую актуальность приобретает терапия, влияющая на другие звенья патогенеза, связанные с процессами фибропролиферации. Так, многими клиническими исследованиями доказана эффективность ЛС, контролирующих функциональную активность эндотелия (простагландины, антиаггреганты, антиоксиданты, ингибиторы эндотелина-1). Эти препараты препятствуют процессам прогрессирования пневмосклероза за счёт влияний на пролиферативную активность фибробластов. Предполагают, что одним из механизмов действия простагландинов является стимулирование апоптоза миофибробластов, в результате чего уменьшается субпопуляция фибробластов, активно продуцирующих фиброгенные факторы. Кроме того, эти ЛС замедляют процессы лёгочного сосудистого ремоделирования и снижают давление в лёгочной артерии.

ПРОГНОЗ

Продолжительность жизни от начала заболевания при идиопатическом фиброзирующем альвеолите в среднем составляет 5-6 лет. Наиболее неблагоприятно протекает идиопатический лёгочный фиброз с морфологической картиной обычной интерстициальной пневмонии. Выживаемость у таких больных не превышает 2,5-3 лет. При других вариантах (десквамативная интерстициальная пневмония, неспецифическая интерстициальная пневмония и др.) возможно и более продолжительное (до 8-10 лет) течение болезни, а при десквамативной пневмонии - регресс внутригрудных изменений, значительный прирост лёгочных функций. Важное прогностическое значение имеет скорость формирования "лёгочного сердца" и его декомпенсация.

26.2. ЭКЗОГЕННЫЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ АЛЬВЕОЛИТЫ

Экзогенные аллергические альвеолиты - группа заболеваний, вызываемых интенсивной и продолжительной ингаляцией пыли, содержащей белки животного и растительного происхождения или неорганические соединения, и характеризующихся аллергическим диффузным поражением альвеолярных и интерстициальных структур лёгких.

ЭТИОЛОГИЯ

Основной этиологический фактор экзогенных аллергических альвеолитов - некоторые микроорганизмы либо чужеродные белки (как растительного, так и животного происхождения), а также более простые химические вещества, вдыхаемые в больших количествах (в этиологическом плане экзогенные алллергический альвеолит и атопическая бронхиальная астма имеют много общего).

. "Лёгкое фермера" вызывают споры термофильных актиномицетов (Micropolyspora faeni , Thermoactinomices vulgaris ), источник которых - заплесневелое сено.

. "Лёгкое птицевода" (возникает у работников птицефабрик, голубеводов, любителей волнистых попугайчиков) обусловлено ангигенами перьев, белками помёта попугаев, голубей, кур.

. "Лёгкое рабочего, обрабатывающего солод" обусловлено спорами Aspergillus clavatus (источник - заплесневелый ячмень, солод). "Болезнь работника зернохранилища" вызывают Аг зернового долгоносика (им бывает заражена мука).

. "Лёгкое сыровара" этиологически связано с Penicillus casei (источник - заплесневелый сыр).

Экзогенный аллергический альвеолит также может возникать у работников химической, фармацевтической, текстильной, деревообрабатывающей промышленности. Заболевание, связанное с использованием увлажнителя (кондиционера), вызывают термофильные актиномицеты.

ПАТОГЕНЕЗ

При экзогенном аллергическом альвеолите на различных стадиях заболевания в паренхиме лёгких происходят три взаимосвязанных процесса: интерстициальный отёк, интерстициальное воспаление (альвеолит) и интерстициальный фиброз. Выделяют острую и хроническую стадии заболевания.

В острую стадию развивается поражение капилляров и клеток альвеолярного эпителия с интерстициальным и внутриальвеолярным отёком и последующим формированием гиалиновых мембран. Возможны как полное обратное развитие, так и прогрессирование болезни.

В хроническую стадию процесс прогрессирует до обширного повреждения лёгкого и отложения коллагена (распространённый фиброз). Происходят разрывы альвеолярных пространств, выстланных атипичными (кубическими) клетками.

Поступление в дистальные дыхательные пути частиц, обладающих антигенными свойствами, вызывает активацию иммунной системы. Инородные частицы поглощаются альвеолярными макрофагами, которые активируют В-лимфоциты, что ведёт к образованию иммунных комплексов, состоящих из Аг и преципитирующих АТ (IgG, IgM). Одновременно активируются компоненты системы комплемента. Высвобождающиеся лизосомальные ферменты способны оказывать повреждающее действие на лёгочную паренхиму. Различная реакция на Аг у лиц, находящихся в одинаковых условиях, свидетельствует о вероятной роли генетических факторов. Гуморальная форма ответа, связанная с В-лимфоцитами, включается на первом этапе заболевания. При дальнейшем воздействии Аг включаются реакции клеточного иммунитета, определяющие течение заболевания.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При остром течении экзогенного аллергического альвеолита наблюдают отёк интерстициальной ткани лёгких, инфильтрацию альвеол и межальвеолярных перегородок лимфоцитами, плазматическими клетками, гистиоцитами. Характерно образование гранулём, но эта фаза непродолжительна и сменяется пролиферативными процессами. Причиной облитерации альвеол является организация эндобронхиального экссудата, появляющегося в бронхиолах в острой стадии заболевания. При хроническом течении присоединяются изменения бронхиол с появлением участков эмфиземы лёгких.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Экзогенный аллергический альвеолит развивается через 4-8 ч после попадания аллергена в сенсибилизированный организм. Появляется озноб, повышается температура тела, возникают одышка и сухой кашель, слабость, боли в груди, в суставах, головные боли. Возможно появление вазомоторного ринита. Хронические формы сопровождаются медленно прогрессирующей одышкой, утомляемостью и субфебрилитетом. Первые симптомы при экзогенных аллергических альвеолитах могут напоминать двустороннюю пневмонию или обострение хронического бронхита. В острую фазу экзогенного аллергического альвеолита наблюдают кашель с трудноотделяемой мокротой, выслушиваются мелко- и среднепузырчатые хрипы, а при развитии бронхообструктивного синдрома - сухие свистящие. У 50% больных возможна крепитация. По мере прогрессирования заболевания, как и при идиопатическом фиброзирующем альвеолите, развивается дыхательная недостаточность с признаками лёгочного сердца.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рентгенография органов грудной клетки: на стадии интерстициального воспаления характерны негомогенные затенения преимущественно в нижних долях лёгких. При отёке межальвеолярных перегородок затенение становится гомогенным. Прекращение воздействия антгигена ведёт к обратной динамике в течение нескольких недель. Изменения при хронической форме экзогенного аллергического альвеолита не отличаются от таковых при идиопатической форме фиброзирующего альвеолита.

КТ: наиболее часто выявляют симптом "матового стекла", интерстициальные изменения, консолидацию воздушных пространств. По результатам КТ высокого разрешения можно точно определить участок поражения для взятия биоптата. Исследование в динамике даёт достаточно точную информацию об обратимости изменений. Данные КТ при альвеолитах имеют достоверную корреляцию с функциональным состоянием лёгких.

Исследование ФВД: обычно выявляют признаки бронхиальной обструкции в острую фазу и нарастание рестрикции на поздних стадиях. Проводят провокационные ингаляционные тесты с Аг, позволяющие выявить или подтвердить этиологию альвеолита.

Сцинтиграфия c 67 Gа - неспецифический метод, позволяющий оценить степень воспалительной реакции.

ЭКГ по мере прогрессирования фиброза отражает признаки перегрузки и гипертрофии правых отделов сердца.

Бронхоскопия важна для дифференциальной диагностики с саркоидной гранулёмой, инфекционными процессами или опухолями в лёгких. В связи с гетерогенностью гистологических изменений возможности трансбронхиальной биопсии лёгкого ограничены. Бронхоальвеолярный лаваж с анализом клеточных элементов также применяют для дифференциальной диагностики: инфильтративное поражение лёгких сопровождается увеличением количества полиморфноядерных лейкоцитов, а экзогенный аллергический альвеолит - лимфоцитов (34-90%) и эозинофилов. Для него также характерно увеличение содержания общего белка (в 10-40 раз), IgA и IgG.

Открытая биопсия лёгкого важна для определения стадии болезни, проведения соответствующей терапии и оценки прогноза. Морфологически определяется воспалительная лимфогистиоцитарная инфильтрация в межальвеолярных пространствах, стенках мелких бронхов, в ряде случаев со скоплениями эозинофилов. При активной воспалительной инфильтрации прогноз лучше, чем при обширном фиброзе.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В острую фазу экзогенного аллергического альвеолита выявляют выраженный лейкоцитоз до 20×10 9 /л, повышение СОЭ до 50 мм/ч, повышение содержания эозинофилов в периферической крови. Большое значение в диагностике экзогенного аллергического альвеолита имеет целенаправленное обследование с определением преципитирующих АТ в крови.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Экзогенный аллергический альвеолит дифференцируют с пневмонией, эозинофильными инфильтратами, системными заболеваниями соединительной ткани, гранулематозом Вегенера, саркоидозом, диссеминированным туберкулёзом, милиарным карциноматозом, пневмокониозом, альвеолярным протеинозом, идиопатическим гемосидерозом, синдромом Гудпасчера, лимфангиолейомиоматозом, первичным амилоидозом.

ПРОГНОЗ

Течение экзогенного аллергического альвеолита более благоприятно, чем идиопатического фиброзирующего альвеолита. Заболевание может сопровождаться ремиссией - спонтанной или после лечения, но возможно и прогрессирование заболевания. Своевременное устранение этиологического фактора часто приводит к обратному развитию процесса.

26.3. ТОКСИЧЕСКИЙ ФИБРОЗИРУЮЩИЙ АЛЬВЕОЛИТ

Токсический фиброзирующий альвеолит - патологический процесс в лёгких, возникающий вследствие воздействия на паренхиму токсических веществ и некоторых ЛС.

ЭТИОЛОГИЯ

Производственные факторы: раздражающие газы (например, сероводород, хлор, аммиак), металлы в виде паров, дымов, окислов и солей (например, марганец, бериллий, ртуть, никель), гербициды, пластмассы (например, полиуретан) и другие. К ЛС, вызывающим фиброзирующий альвеолит, относятся большинство цитостатиков, нитрофураны и сульфаниламиды, пеницилламин, амиодарон, гексаметония бензосульфонат, гидралазин, карбамазепин, хлорпропамид и др.

ПАТОГЕНЕЗ

При токсическом фиброзирующем альвеолите реакция лёгочной ткани на воздействие различных этиологических факторов достаточно стереотипна и проявляется поражением капиллярного русла лёгких, нарушением диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану, нарушением аэрогематического барьера вследствие массивного некроза альвеолоцитов I типа, спаданием альвеол вследствие метаплазии альвеолоцитов II типа и потери ими способности вырабатывать сурфактант.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Выявляют некроз эндотелия лёгочных капилляров, транссудацию жидкой части крови в альвеолы и межальвеолярные перегородки, некроз альвеолоцитов I типа, гиперплазию и метаплазию альвеолоцитов II типа, пролиферацию фибробластов с гиперпродукцией ретикулярных и коллагеновых волокон. При токсическом фиброзирующем альвеолите, вызванном метотрексатом, отмечено образование гигантоклеточных гранулём. У больных с поражением лёгких, вызванным амиодароном, наблюдаются изменения по типу фосфолипидоза, сопровождающиеся появлением жировых включений в цитоплазме клеток.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Токсический фиброзирующий альвеолит характеризуется одышкой, которая усиливается при продолжающемся воздействии причинного фактора. Заболевание потенциально обратимо, и при прекращении воздействия повреждающего стимула возможно выздоровление. С другой стороны, изменения в лёгких могут прогрессировать даже в отсутствие патологического стимула, и в ряде случаев развивается тяжёлое фиброзирование. При опросе больного с подозрением на лёгочный фиброз особое внимание уделяют аллергологическому, профессиональному и бытовому анамнезу. Целенаправленный поиск связи симптомов со стороны органов дыхания с какими-либо внешними факторами помогает выбрать верный диагностический алгоритм.

Тяжесть поражения лёгких при токсическом альвеолите зависит от свойств повреждающего агента, длительности воздействия, степени токсической нагрузки (количество вещества, проникшего в лёгкие). Нередко у больных наблюдается сильный кашель вследствие раздражения верхних дыхательных путей токсическими агентами. Изменения в лёгких могут также сопровождаться развитием отёка лёгкого. При перкуссии появляется притупление перкуторного звука, аускультативно может выслушиваться крепитация. На стадии фиброзирования изменения в лёгких практически одинаковы при всех вариантах токсического поражения лёгких.

ЛЕЧЕНИЕ

Своевременное выявление и устранение этиологического фактора может быть достаточным для выздоровления, особенно при незначительном и кратковременном воздействии. При появлении признаков острого поражения лёгких (сильная одышка, приступы удушья, отёк лёгкого) назначают ГК, бронхолитики (внутривенно и ингаляторно), муколитики и антиоксиданты (ацетилцистеин, токоферол, тиоктовую кислоту), симптоматические кардиотропные препараты. Оксигенотерапию следует применять с осторожностью (из-за возможности усиления кислородом токсического действия веществ), главным образом в случаях угрозы развития отёка лёгкого. Обязательна профилактика гастроэзофагеального рефлюкса (антациды, прокинетики). С целью предотвращения интеркуррентных инфекций необходимо назначение антибиотиков. После купирования основных симптомов токсического поражения лёгких необходим контроль состояния функциональных лёгочных тестов. При сохраняющихся нарушениях ФВД следует назначить бронхо- и муколитик. Всем больным необходимо проводить вторичную профилактику бронхолёгочной инфекции (дыхательная гимнастика, физиотерапия).

При поражениях лёгких, вызванных ЛС, необходимо прекратить приём соответствующего препарата. Терапия симптоматическая, как при других вариантах токсических поражений лёгких.

ПРОГНОЗ

При токсическом альвеолите своевременное выявление (до формирования массивного фиброза) и устранение этиологического фактора часто приводит к обратному развитию процесса.

ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ

Необходимо постоянное наблюдение пульмонолога по месту житель ства при участии аллерголога и специалиста по профессиональным заболеваниям.

/ 14
ХудшийЛучший

Болезнь Хаменна-Рича, идиопатический прогрессирующий фиброз легких, синдром Скеддинга и др.) - своеобразный патологический процесс, возникающий в интерстициальной ткани легких, приводящий к прогрессирующему пневмофиброзу и сопровождающийся нарастающей дыхательной недостаточностью. По данным разных авторов распространенность идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА) составляет от 2,4 до 21,3 на 100 000 населения. В последние годы болезнь регистрируется значительно чаще.

Этиология ИФА до настоящего времени остается неизвестной. Высказывается предположение о вирусной природе заболевания, однако исследования, направленные на поиск вируса-возбудителя, пока не увенчались успехом. Данные о генетической предрасположенности и ИФА противоречивы. Значительное распространение получила гипотеза, объясняющая возникновение ИФА состоянием аутоиммуноагрессии с развитием гиперергических реакций в соединительной ткани легких. Болезнь рассматривается как своеобразный коллагеноз, при котором патологический процесс ограничивается легкими. Много сторонников имеет гипотеза о полиэтиологичности ИФА, предполагающая, что факторы бактериальной, вирусной, аллергической, токсической или другой природы могут играть роль пускового механизма, вызывающего стереотипную реакцию легочной ткани.

Патогенез ИФА разработан недостаточно. Ни одна из гипотез не в состоянии с достоверностью объяснить причину прогрессирующего коллагено - и фиброгенеза в легких при этом заболевании. В настоящее время интенсивно изучаются факторы, воздействующие на клетки, синтезирующие коллаген (фибробласты, альвеолярные макрофаги, гранулоциты, моноциты) и приводящие к его гиперпродукции. Предполагается, что причинами повышенного синтеза коллагена могут быть изменения в генетическом статусе коллагенпродуцирующих клеток, различные гормональные нарушения в организме, экзогенные патогенные факторы (токсические, аллергические, радиационные и др.). Учитывая факт существования различных типов коллагена, одна из гипотез объясняет нарушения, происходящие при ИФА, патологическим распределением различных типов коллагена (т. е. качественным изменением состава молекул коллагена).

Важная роль в патогенезе ИФА отводится нарушениям в системе коллаген - коллагеназа - ингибиторы коллагеназы. Выделение альвеолярными макрофагами нейтрофильного хемотаксического фактора вызывает повышенный приток в легкие нейтрофилов, в результате распада которых происходит освобождение протеолитических ферментов (в первую очередь коллагеназы) и расщепление коллагена активированной нейтрофильной коллагеназой с последующим усиленным ресинтезом патологического коллагена. В патогенезе болезни существенная роль отводится также лимфоцитам, вырабатывающим так называемый «мигрирующий ингибиторный фактор», тормозящий в норме синтез коллагена на 30-40 %. Предполагается, что срыв супрессорного действия этого фактора может быть одной из причин гиперпродукции коллагена. Наряду с изучением патогенетической роли при ИФА лизосомальных ферментов альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, особое внимание исследователей привлекает изучение механизмов повреждения легочной ткани циркулирующими иммунными комплексами, некоторыми компонентами комплемента и др.

Как известно, картину прогрессирующей дыхательной недостаточности при ИФА определяют уплотнение и утолщение межальвеолярных перегородок, а также облитерация альвеол и капилляров фиброзной тканью. Увеличение эластического сопротивления легочной ткани обусловливает уменьшение растяжимости и, соответственно, недостаточное расправление альвеол, ухудшение альвеолярной вентиляции и увеличение работы дыхания. Таким образом, гипоксемия, выявляемая у больных ИФА, зависит не только от функциональных свойств самой альвеолярно-капиллярной мембраны, но также от редукции капиллярного русла, что приводит к увеличению скорости кровотока в функционирующих капиллярах легких и тем самым к уменьшению не только площади, но и времени контакта эритроцита с альвеолярным воздухом. Нарушение вентиляционно-перфузионных отношений усугубляется снижением проницаемости для газов альвеолярного эпителия в связи с метаплазией его в кубический, а также поражением мелких дыхательных путей по типу облитерирующего бронхиолита. Гипоксемия усугубляется, вероятно, рефлекторным сужением сосудов легких вследствие эндокапиллярной гипоксемии (рефлекс Эйлера-Лилиестранда), что ведет к повышению давления в малом круге кровообращения.

Патологическая анатомия. Патоморфологические изменения в легких при ИФА можно представить в виде трех взаимосвязанных процессов: интерстициальный отек, интерстициальное «воспаление» (альвеолит) и интерстициальный фиброз. Стадия интерстициального отека характеризуется повышенной проницаемостью стенок капилляров, что приводит к отеку межальвеолярных перегородок и появлению внутриальвеолярного серозно-фибринозного экссудата. Для стадии альвеолита типично увеличение числа клеточных элементов (лимфоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов, эозинофилов, фибробластов), ретикулиновых и коллагеновых волокон в альвеолах и межальвеолярных перегородках. Описанные изменения представляют собой элементы перехода патологического процесса в III стадию - интерстициального фиброза. В зависимости от преимущественного поражения тех или иных структурных элементов легочной паренхимы выделяют две патоморфологические формы ИФА: десквамативную и муральную. Десквамативная форма ИФА характеризуется массивным слущиванием альвеолярного эпителия в просвет альвеол, отсутствием фибрина и минимальными фиброзными изменениями межальвеолярных перегородок, в то время как при муральной форме ИФА на первый план выступают признаки фиброзирования межальвеолярных перегородок. Десквамативная форма ИФА по мере прогрессирования процесса может трансформироваться в муральную. Однако на практике чаще встречаются смешанные формы (до 90 %), и можно говорить только о преимущественно десквамативных или о преимущественно муральных формах ИФА. По мере прогрессирования болезни формируется картина так называемого «сотового легкого».

Клиника. Болезнь чаще поражает женщин (2:1) среднего возраста, однако может встречаться в широком возрастном диапазоне. Патогномоничных для ИФА клинических признаков нет. Постепенное начало болезни характеризуется исподволь возникшей одышкой, сухим кашлем, повышенной утомляемостью. У части больных заболевание начинается остро и сопровождается лихорадкой, быстро прогрессирующей одышкой, сухим кашлем, резкой слабостью, похуданием. Неуклонно прогрессирующая одышка - наиболее характерный и постоянный признак ИФА. Отмечаются боли в груди ноющего характера, усиливающиеся при глубоком вдохе и локализующиеся под нижними углами лопаток. У 18 % больных отмечаются артралгии, синдром Рейно. Кровохарканье не характерно для ИФА (встречается лишь у 6 % больных) и диагностического значения не имеет.

В зависимости от особенностей течения выделяют следующие формы ИФА: острая (смерть наступает в течение 0,5-2 лет после появления первых симптомов); хроническая (продолжительность жизни больных составляет в среднем 5-6 лет); рецидивирующая (отличается от хронической формы периодическими обострениями; средняя продолжительность жизни составляет 2-5 лет). Острое течение ИФА в последние годы встречается значительно реже (у 13 % больных). Рецидивирующее течение, наблюдаемое в 17 % случаев, можно по всей вероятности, рассматривать как разновидность хронического течения болезни. В большинстве случаев (70 %) болезнь начинается незаметно, без эпизодов обострения и медленно прогрессирует. Из осложнений ИФА следует отметить формирование «легочного сердца» на заключительных этапах болезни. Однако частота возникновения этого осложнения значительно меньше, чем это принято считать (приблизительно у 20 % больных). Еще более редким осложнением является пневмоторакс (у 1,5 % больных). Его возникновение свидетельствует о далеко зашедшем процессе (стадия «сотового» легкого). Плевральные экссудаты встречаются лишь в 1-2 % случаев. В далеко зашедших случаях заболевания одним из осложнений и непосредственной причиной летального исхода может быть эмболия легочной артерии.

При объективном исследовании больных ИФА выявляется притупление перкуторного звука над областью поражения. Характерным аускультативным признаком является крепитация, встречающаяся у 3/4 больных ИФА. Следует отметить, что в случаях острой формы болезни крепитация может выслушиваться даже при отсутствии рентгенологических проявлений и в то же время отсутствовать на фоне выраженных рентгенологических изменений при хронической форме, а также исчезать на фоне проведения адекватной терапии. Характерным является так называемое «попискивание», напоминающее скрип от трения пробки. У большинства больных (83 %) отмечается ослабленное везикулярное дыхание. При наличии легочной гипертензии выслушивается акцент II тона над легочной артерией.

Диагностика. Изменения гемограммы при ИфА неспецифичны и могут колебаться от нормальных показателей до выраженных отклонений (лейкоцитоз, увеличенная СОЭ, сдвиг влево, признаки анемии). В зависимости от особенностей течения патологического процесса выявляется различная степень выраженности диспротеинемии. Неспецифичны также изменения иммунологических показателей, однако в комплексе с данными других методов они позволяют адекватно оценить патогенетические особенности болезни, решать вопросы лечебной тактики. Рентгенологическое исследование выявляет преимущественное поражение нижних легочных полей с обеих сторон. Стадия интерстициального отека рентгенологически проявляется усилением и сетчатой деформацией легочного рисунка за счет интерстициальной ткани. Корни легких теряют свою структурность, появляются перегородочные линии (линии Керли). Десквамативная форма ИФА рентгенологически проявляется понижением прозрачности легочных полей по типу матового стекла, мелкоочаговыми затенениями или распространенными двусторонними затенениями по типу инфильтрации. Учитывая то, что большинство случаев ИФА составляют смешанные формы, рентгенологическая идентификация муральног о и десквамативного вариантов болезни на практике не всегда возможна. По мере прогрессирования заболевания деформация легочного рисунка становится все более выраженной, грубой, распространяющейся без четких границ в центральном и апикальном направлениях. Присоединение облитерирующего бронхиолита способствует образованию мелкопузырчатых эмфизематозных вздутий, что рентгенологически проявляется крупноячеистой деформацией легочного рисунка и формированием картины «сотового» легкого. Как правило, отмечаются высокое стояние куполов диафрагмы и ограничение ее подвижности, смещение и деформация междолевых щелей. Вентиляционные нарушения при ИФА характеризуются уменьшением общей емкости легких в основном за счет резервного объема вдоха. Уменьшается жизненная емкость легких. Максимальная вентиляция легких обычно в пределах нормы, бронхиальная проходимость не нарушена. Диффузионная способность легких снижается (степень снижения зависит от стадии и активности процесса). Приблизительно у половины больных ИФА исследование гемодинамики малого круга кровообращения выявляет повышение систолического давления в легочной артерии (как правило, не выше 45 мм рт. ст.). Ангиографическая картина при ИФА характеризуется расширением центральных ветвей легочной артерии и сужением их на периферии, выраженным ухудшением капиллярной фазы. Исследование лаважной жидкости у больных ИФА позволяет выявить выраженный нейтрофилез (при отсутствии признаков воспаления в дыхательных путях), повышение уровня IgG и иммунных комплексов, а также активную коллагеназу. Диагностическая информативность чрезбронхиальной биопсии недостаточна, так как малый размер проб и деформация полученного материала обычно не дают достаточных оснований для гистологической верификации диагноза. Метотом выбора является открытая биопсия легкого, диагностическая информативность которой составляет 95-98 %.

Дифференциальная диагностика. ИФА следует дифференцировать от экзогенного аллергического альвеолита, при котором, как правило, выявляется связь заболевания с конкретным этиологическим фактором, специфические преципитины, лимфоцитоз лаважной жидкости, обструктивные нарушения вентиляции легких у "/з больных, и, наконец, определяется соответствующая цитогистологическая картина при исследовании материала биопсии легочной ткани. Дифференциальную диагностику ИФА следует проводить также с диссеминациями опухолевой (бронхиолоальвеолярный рак, карциноматоз легких, раковый лимфангиит) и неопухолевой природы (саркоидоз, идиопатический гемосидероз, альвеолярный протеиноз и некоторые другие, более редко встречающиеся заболевания).

Лечение. Препаратами выбора являются кортикостероиды и иммуносупрессанты. Кортикостероиды при ИФА используются в расчете на их неспецифическое противовоспалительное действие, иммуносупрессивное и (значительно менее выраженное) антипролиферативное действие. Подавление экссудативной фазы патологического процесса ведет не только к субъективному, но и*объективному улучшению. В связи с этим назначение кортикостероидов наиболее целесообразно и эффективно на ранних этапах болезни (фаза интерстициального отека и альвеолита). В более далеко зашедших случаях болезни (стадия интерстициального фиброза) кортикостероиды, стимулируя ингибиторы коллагеназы, способствуют созреванию коллагена путем ускорения перехода растворимой его фазы в нерастворимую. Поэтому назначение больших доз кортикостероидов на стадии интерстициального фиброза противопоказано. Решая вопрос о дозе кортикостероидов, следует учитывать и патоморфологические особенности болезни. Так, их максимально раннее назначение при десквамативной форме ИФА позволяет добиться положительных результатов, иногда вплоть до полного обратного развития патологического процесса в легких. Исходя из изложенных выше предпосылок, назначение кортикостероидов из расчета 1 мг преднизолона на 1 кг массы тела показано в начальных стадиях болезни, в первую очередь- при десквамативном варианте ИФА. При муральной форме ИФА назначение первоначальной дозы более 30-40 мг в сутки нецелесообразно, так как экссудативная фаза, при которой наиболее эффективны кортикостероиды, у этих больных мало выражена. Снижая первоначальную дозу, необходимо придерживаться следующего принципа: каждое уменьшение дозы кортикостероидов должно сопровождаться увеличением длительности их приема. Комбинированное назначение кортикостероидов и иммуносупрессантов повышает эффективность лечения больных ИФА. Из группы иммуносупрессантов наиболее широко в лечении больных ИФА применяется азатиоприн. Препарат назначается из расчета 2,5-3 мг/кг в сутки в течение 1-2 мес, а затем 1,5-2 мг/кг в течение длительного времени (1-2 года). Основными показаниями для назначения азатиоприна являются переход патологического процесса в стадию фиброзирования, а также выраженные нарушения показателей иммунологического статуса больного. В лечении больных ИФА используется еще один препарат - купренил (D-пеницилла мин, металкаптаза), который наряду с кортикостероидами и иммуносупрессантами можно отнести к базисным при этом заболевании. Купренил ингибирует медьсодержащую аминоксидазу, что приводит к торможению образования поперечных связей коллагена и тем самым препятствует переходу растворимой фракции коллагена в нерастворимую. Схемы лечения больных ИФА купренилом: 1) первая неделя - по 300 мг/сут, вторая неделя - 600 мг/сут, третья неделя - 1200 мг/сут, затем снижение дозы в том же порядке. Поддерживающая доза - 150-300 мг/сут - назначается в течение длительного времени (1-2 года); 2) по 300 (150) мг/сут купренила в течение I-2 лет. Первая схема лечения купренилом назначается больным при остром течении болезни или при обострении процесса при рецидивирующем течении болезни.

Хроническое течение является показанием для назначения второй схемы. Предложена еще одна схема, предусматривающая одновременное назначение кортикостероидов, азатиоприна и купренила. Учитывая возможность возникновения побочных эффектов кортикостероидов, больным ИФА следует назначать анаболические гормоны (ретаболил 5 % по 1 мл внутримышечно 1 раз в 2 нед), аспаркам по 2-3 таблетки в день, пиридоксин по 30-40 мг в день, а также верошпирон по 50 мг в день.

На ранних стадиях болезни целесообразно назначение препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами: токоферола ацетат (витамин Е), а также натрия тиосульфат внутривенно (5-10 мл 30 % раствора в течение 10-14 дней). Последний препарат обладает не только антиоксидантными свойствами, но оказывает также антитоксическое, противовоспалительное и десенсибилизирующее действие. При выраженных сдвигах в. иммунном статусе больных показано проведение гемосорбции.

Диспансерное наблюдение больных ИФА должно осуществляться в специализированных пульмонологических учреждениях. Для деления на диспансерные группы целесообразно использовать степень выраженности дыхательной недостаточности. Больные с I степенью дыхательной недостаточности (одышка при умеренной физической нагрузке) могут быть отнесены в диспансерную группу с компенсированным течением; со II степенью (одышка при незначительной физической нагрузке) - в группу с субкомпенсированным течением; больные с III степенью дыхательной недостаточности (одышка в покое, цианоз) - в группу с декомпенсированным течением. Кратность наблюдения при компенсированном течении ИФА - 2 раза в год, субкомпенсированном - 3 раза в год. Больные с декомпенсированным течением наблюдаются по индивидуально назначенным срокам. Осмотр больного врачом производится после получения результатов следующих исследований: клинический анализ крови и мочи, рентгенологическое исследование (обзорный и боковой снимки), функциональное исследование (легочные объемы, скоростные показатели, диффузионная способность легких), исследование иммунологических показателей (циркулирующие иммунные показатели, иммуноглобулины, противолегочные антитела, ревматоидный фактор, противоядерные антитела), биохимических показателей (С-реактивный белок, гаптоглобин, сиаловые кислоты).