Менструальный цикл и его регуляция. Нейрогуморальная регуляция репродуктивной функции женщины

Жаропонижающие средства для детей назначаются педиатром. Но бывают ситуации неотложной помощи при лихорадке, когда ребенку нужно дать лекарство немедленно. Тогда родители берут на себя ответственность и применяют жаропонижающие препараты. Что разрешено давать детям грудного возраста? Чем можно сбить температуру у детей постарше? Какие лекарства самые безопасные?

Менструальный цикл - это комплекс сложных биологических процессов, происходящих в организме женщины, который характеризуется циклическими изменениями во всех звеньях репродуктивной системы и предназначен для обеспечения зачатия и развития беременности.

Менструация - циклическое непродолжительное маточное кровотечение, возникающее в результате отторжения функционального слоя эндометрия в конце двухфазного менструального цикла. Первый день менструации принимают за первый день менструального цикла.

Продолжительность менструального цикла составляет время между первыми днями двух последних менструаций и колеблется в норме от 21 до 36 дней, в среднем - 28 дней; длительность менструации - от 2 до 7 дней; объем кровопотери - 40-150 мл.

Физиология репродуктивной системы женщины

Нейрогуморальная регуляция репродуктивной системы организована по иерархическому принципу. В ней выделяют
пять уровней, каждый из которых регулируется вышележащими структурами по механизму обратной связи: кора головного мозга, гипоталамус, гипофиз, яичники, матка и другие ткани-мишени для половых гормонов.

Кора головного мозга

Высшим уровнем регуляции является кора головного мозга: специализированные нейроны получают информацию о состоянии внутренней и внешней среды, преобразуют ее в нейрогумо-ральные сигналы, которые через систему нейротрансмиттеров поступают в нейросенсорные клетки гипоталамуса. Функцию нейротрансмиттеров выполняют биогенные амины-катехола-мины - дофамин и норадреналин, индолы - серотонин, а также опиоидные нейропептиды - эндорфины и энкефалины.

Дофамин, норадреналин и серотонин осуществляют контроль над гипоталамическими нейронами, секретирующими гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ): дофамин поддерживает секрецию ГнРГ в аркуатных ядрах, а также тормозит выделение аденогипофизом пролактина; норадреналин регулирует передачу импульсов в пребиотические ядра гипоталамуса и стимулирует овуляторный выброс ГнРГ; серотонин контролирует циклическую секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ). Опиоидные пептиды подавляют секрецию ЛГ, угнетают стимулирующее действие дофамина, а их антагонист, налоксон, вызывает резкий подъем уровня ГнРГ .

Гипоталамус

Гипоталамус является одним из основных образований мозга, участвующих в регуляции вегетативных, висцеральных, трофических и нейроэндокринных функций. Ядра гипофизи-отропной зоны гипоталамуса (супраоптические, паравентри-кулярные, аркуатные и вентромедиальные) вырабатывают специфические нейросекреты, с диаметрально противоположным фармакологическим эффектом: рилизинг-гормоны, освобождающие тропные гормоны в передней доле гипофиза и стати-ны, ингибирующие их выделение.
В настоящее время известно 6 рилизинг-гормонов (РГ): гонадотропный РГ, тиреотропный РГ, адренокортикотропный РГ, соматотропный РГ, меланотропный РГ, пролактин-РГ и три статина: меланотропный ингибирующий гормон, соматот-
ропный ингибирующий гормон, пролактин-ингибирующий гормон.
ГнРГ высвобождается в портальный кровоток в пульсирующем режиме: 1 раз в 60-90 мин. Этот ритм называется цирхо-ральным. Частота выброса ГнРГ генетически запрограммирована. В течение менструального цикла он изменяется в небольших пределах: максимальную частоту регистрируют в преовулятор-ном периоде, минимальную - во II фазе цикла .

Гипофиз

Базофильные клетки аденогипофиза (гонадотропоциты) выделяют гормоны - гонадотропины, принимающие непо-средственное участие в регуляции менструального цикла; к ним относятся: фоллитропин, или фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютропин, или лютеинизирующий гормон (ЛГ); группа ацидофильных клеток передней доли гипофиза - лак-тотропоциты продуцируют пролактин (ПРЛ).

Секреция пролактина имеет циркадный ритм выделения.

Существуют два типа секреции гонадотропинов - тонический и циклический. Тоническое выделение гонадотропинов способствует развитию фолликулов и продукции ими эстрогенов; циклическое - обеспечивает смену фаз низкой и высокой секреции гормонов и, в частности, их предовуляторный пик .

Биологическое действие ФСГ: стимулирует рост и созревание фолликулов, пролиферацию клеток гранулезы; индуцирует образование рецепторов ЛГ на поверхности клеток гранулезы; повышает уровень ароматаз в зреющем фолликуле.

Биологическое действие ЛГ: стимулирует синтез андрогенов (предшественников эстрогенов) в тека-клетках; активирует действие простагландинов и протеолитических ферментов, которые приводят к истончению и разрыву фолликула; происходит лютеинизация клеток гранулезы (образование желтого тела); совместно с ПРЛ стимулирует синтез прогестерона в лютеини-зированных клетках гранулезы овулировавшего фолликула.

Биологическое действие ПРЛ: стимулирует рост молочных желез и регулирует лактацию; обладает жиромобилизующим и гипотензивным эффектом; в повышенных количествах ин-гибирует рост и созревание фолликула; участвует в регуляции эндокринной функции желтого тела.

Яичники

Генеративная функция яичников характеризуется цикли-ческим созреванием фолликула, овуляцией, выделением яйцеклетки, способной к зачатию, и обеспечением секреторных преобразований в эндометрии, необходимых для восприятия оплодотворенной яйцеклетки.

Основной морфофункциональной единицей яичников является фолликул. В соответствии с Международной гистологической классификацией (1994) выделяют 4 типа фолликулов: примордиальные, первичные, вторичные (антральные, полостные, пузырчатые), зрелые (преовуляторные, граафовы).

Примордиальные фолликулы образуются на пятом месяце внутриутробного развития плода (в результате мейоза в них содержится гаплоидный набор хромосом) и продолжают существовать всю жизнь женщины вплоть до наступления менопаузы и в течение нескольких лет после стойкого прекращения менструаций. К моменту рождения в обоих яичниках содержится около 300-500 тыс. примордиальных фолликулов, в дальнейшем их число резко снижается и к 40 годам составляет около 40-50 тыс. вследствие физиологической атрезии.

Примордиальный фолликул состоит из яйцеклетки, окруженной одним рядом фолликулярного эпителия; диаметр его не превышает 50 мкм.

Стадия первичного фолликула характеризуется усиленным размножением фолликулярного эпителия, клетки которого приобретают зернистое строение и образуют зернистый (гранулезный слой). Секрет,выделяющийся клетками этого слоя, скапливается в межклеточном пространстве. Величина яйцеклетки постепенно увеличивается до 55-90 мкм в диаметре.
В процессе формирования вторичного фолликула происходит растяжение жидкостью его стенок: овоцит в этом фолликуле уже не увеличивается (к данному моменту диаметр его составляет 100-180 мкм), однако диаметр самого фолликула возрастает и составляет 20-24 мм.

В зрелом фолликуле яйцеклетка, заключенная в яйценосный бугорок, покрыта прозрачной оболочкой, на которой зернистые клетки располагаются в радиальном направлении и образуют лучистый венец.

Овуляция - разрыв зрелого фолликула с выходом яйце-клетки, окруженной лучистым венцом, в брюшную полость,
а в дальнейшем в ампулу маточной трубы. Нарушение целостности фолликула происходит в наиболее выпуклой и тонкой его части, именуемой стигмой.

У здоровой женщины в течение менструального цикла созревает один фолликул, причем за весь репродуктивный период овулирует около 400 яйцеклеток, остальные овоциты подвергаются атрезии. Жизнеспособность яйцеклетки сохраняется в течение 12-24 часов.
Лютеинизация представляет собой специфические преобразования фолликула в постовуляторном периоде. В результате лютеинизации (окрашивания в желтый цвет вследствие накопления липохромного пигмента - лютеина), размножения и разрастания клеток зернистой мембраны овулировавшего фолликула формируется образование, именуемое желтым телом. В тех случаях, когда оплодотворения не происходит, желтое тело су-ществует 12-14 дней и затем претерпевает обратное развитие.

Таким образом, яичниковый цикл состоит из двух фаз - фолликулиновой и лютеиновой. Фолликулиновая фаза начинается после менструации и заканчивается овуляцией; лютеиновая фаза занимает промежуток между овуляцией и началом менструации .

Гормональная функция яичников

Клетки гранулезной мембраны, внутренней оболочки фолликула и желтого тела в период своего существования выполняют функцию железы внутренней секреции и синтезируют три основных типа стероидных гормонов - эстрогены, гестагены, андрогены.
Эстрогены секретируются клетками зернистой мембраны, внутренней оболочки и, в меньшей степени, интерстициальны-ми клетками. В незначительном количестве эстрогены образуются в желтом теле, корковом слое надпочечников, у беременных - в плаценте. Основными эстрогенами яичника являются эстрадиол, эстрон и эстриол (преимущественно синтезируются первые два гормона). Активность 0,1 мг эстрона принята за 1 ME эстрогенной активности. По тесту Аллена и Дойзи (наименьшее количество препарата, вызывающее течку у кастрированных мышей) наибольшей активностью обладает эстрадиол, далее эстрон и эстриол (соотношение 1:7: 100).

Метаболизм эстрогенов. Эстрогены циркулируют в крови в свободном и связанном с белком (биологически неактивном) виде. Из крови эстрогены поступают в печень, где инактивируются путем образования парных соединений с серной и глюкуроновой кислотами, которые поступают в почки и выводятся с мочой.

Воздействие эстрогенов на организм реализуется следующим образом:

Вегетативное воздействие (строго специфично) - эстрогены оказывают специфическое действие на женские половые органы: стимулируют развитие вторичных половых признаков, вызывают гиперплазию и гипертрофию эндометрия и миометрия, улучшают кровоснабжение матки, способствуют развитию выводящей системы молочных желез;
- генеративное воздействие (менее специфично) - эстрогены стимулируют трофические процессы в период созревания фолликула, способствуют формированию и росту гранулезы, образованию яйцеклетки и развитию желтого тела - подготавливают яичник к воздействию гонадотропных гормонов;
- общее воздействие (неспецифично) - эстрогены в физиологическом количестве стимулируют ретикулоэн-дотелиальную систему (усиливают выработку антител и активность фагоцитов, повышая устойчивость организма к инфекциям), задерживают в мягких тканях азот, натрий, жидкость, в костях- кальций, фосфор. Вызывают увеличение концентрации гликогена, глюкозы, фосфора, креатинина, железа и меди в крови и мышцах; снижают содержание холестерина, фосфолипидов и общего жира в печени и крови, ускоряют синтез высших жирных кислот .

Гестагены секретируются лютеиновыми клетками желтого тела, лютеинизирующими клетками гранулезы и оболочек фолликула, а также корковым веществом надпочечников и плацентой. Основной гестаген яичников - прогестерон. Помимо прогестерона яичники синтезируют 17а-оксипрогестерон, D4-прегненол-20а-ОН-3, D4-прегненол-20в-ОН-3.

Эффекты гестагенов:

Вегетативное воздействие - гестагены оказывают влияние на половые органы после предварительной эстрогенной стимуляции: подавляют пролиферацию эндометрия, вызванную эстрогенами, осуществляют секреторные преобразования в эндометрии; при оплодотворении яйцеклетки гестагены подавляют овуляцию, препятствуют сокращению матки («протектор» беременности), способствуют развитию альвеол в молочных железах;
- генеративное воздействие - гестагены в малых дозах стимулируют секрецию ФСГ, в больших - блокируют как ФСГ, так и ЛГ; вызывают возбуждение терморегули-рующего центра, локализованного в гипоталамусе, что проявляется повышением базальной температуры;
- общее воздействие - гестагены в физиологических условиях уменьшают содержание аминного азота в плазме крови, увеличивают экскрецию аминокислот, усиливают отделение желудочного сока, тормозят отделение желчи.

Андрогени секретируются клетками внутренней оболочки фолликула, интерстициальными клетками (в незначительном количестве) и клеками сетчатой зоны коркового вещества надпочечников (основной источник). Основные андрогены яичников - андростендион и дегидроэпиандростерон, в малых дозах синтезируются тестостерон и эпитестостерон.

Специфическое действие андрогенов на репродуктивную систему зависит от уровня их секреции (малые дозы стимулируют функцию гипофиза, большие - ее блокируют) и может проявляться в виде следующих эффектов:

Вирильный эффект - большие дозы андрогенов вызывают гипертрофию клитора, оволосение по мужскому типу, разрастание перстневидного хряща, появление акне;
- гонадотропный эффект - малые дозы андрогенов стимулируют секрецию гонадотропных гормонов, способствуют росту и созреванию фолликула, овуляции, люте-инизации;
- антигонадотропный эффект - высокий уровень кон-центрации андрогенов в предовуляторном периоде подавляет овуляцию и в дальнейшем вызывает атрезию фолликула;
- эстрогенный эффект - в малых дозах андрогены вызывают пролиферацию эндометрия и эпителия влагалища;
- антиэстрогенный эффект - большие дозы андрогенов блокируют процессы пролиферации в эндометрии и приводят к исчезновению ацидофильных клеток во влагалищном мазке.
- общее воздействие - андрогены обладают выраженной анаболической активностью, усиливают синтез белка тканями; задерживают в организме азот, натрий и хлор, снижают выведение мочевины. Ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей, увеличивают количество эритроцитов и гемоглобина.

Другие гормоны яичников: ингибин, синтезируемый зер-нистыми клетками, оказывает тормозящее воздействие на синтез ФСГ; окситоцин (обнаружен в фолликулярной жидкости, желтом теле) - в яичниках обладает лютеолитическим воздействием, способствует регрессу желтого тела; релаксин, образуется в клетках гранулезы и желтом теле, способствует овуляции, расслабляет миометрий.

Матка

Под влиянием гормонов яичников в миометрий и эндометрии наблюдаются циклические изменения, соответствующие фолликулиновой и лютеиновой фазам в яичниках. Для фолли-кулиновой фазы характерна гипертрофия клеток мышечного слоя матки, для лютеиновой - их гиперплазия. Функциональные изменения в эндометрии отражаются последовательной сменой стадий регенерации, пролиферации, секреции, десква-мации (менструации).

Фаза регенерации (3-4 день менструального цикла) короткая, характеризуется регенерацией эндометрия из клеток базального сдоя.

Эпителизация раневой поверхности происходит из краевых отделов желез базального слоя, а также из неотторг-нувшихся глубоких отделов функционального слоя.

Фаза пролиферации (соответствует фолликулиновой фазе) характеризуется преобразованиями, возникающими под влиянием эстрогенов.

Средняя стадия пролиферации (до 10-12 дня менструального цикла): поверхность слизистой оболочки выстлана высоким призматическим эпителием, железы удлиняются, становятся более извитыми, строма отечна, разрыхлена.

Поздняя стадия пролиферации (до овуляции): железы становятся резко извитыми, иногда шпорообразными, просвет их расширяется, эпителий, выстилающий железы, многорядный, строма сочная, спиральные артерии достигают поверхности эндометрия, умеренно извиты.

Фаза секреции (соответствует лютеиновой фазе) отражает изменения, обусловленные воздействием прогестерона.
Ранняя стадия секреции (до 18 дня менструального цикла) характеризуется дальнейшим развитием желез и расширением их просвета, наиболее характерный признак этой стадии - появление в эпителии субнуклеарных вакуолей, содержащих гликоген.

Средняя стадия секреции (19-23 день менструального цикла) - отражает преобразования, характерные для периода расцвета желтого тела, т.е. периода максимальной гестагенной насыщенности. Функциональный слой становится более высоким, отчетливо разделяется на глубокий и поверхностный слои: глубокий - спонгиозный, губчатый; поверхностный - компактный. Железы расширяются, стенки их становятся складчатыми; в просвете желез появляется секрет, содержащий гликоген и кислые мукополисахариды. Спиральные артерии резко извиты, образуют «клубки» (наиболее достоверный признак, определяющий лютеинизирующий эффект). Структура и функциональное состояние эндометрия на 20-22 день 28-дневного менструального цикла представляют оптимальные условия для имплантации бластоцисты.

Поздняя стадия секреции (24-27 день менструального цикла): наблюдаются процессы, связанные с регрессом желтого тела и, следовательно, снижением концентрации продуцируемых им гормонов - нарушается трофика эндометрия, формируются дегенеративные его изменения.

Морфологически эндометрий регрессирует, появляются признаки его ишемии. При этом уменьшается сочность ткани, что приводит к сморщиванию стромы функционального слоя. Складчатость стенок желез уси-ливается. На 26-27 день менструального цикла в поверхностных зонах компактного слоя наблюдаются лакунарные расширения капилляров и очаговые кровоизлияния в строму; вследствие расплавления волокнистых структур появляются участки разъединения клеток стромы и эпителия желез. Подобное состояние эндометрия именуется «анатомической менструацией» и непосредственно предшествует клинической менструации.

Фаза кровотечения, десквамация (28-29 день менструального цикла). В механизме менструального кровотечения ведущее значение отводится нарушениям кровообращения, обусловленным длительным спазмом артерий (стаз, образование тромбов, ломкость и проницаемость сосудистой стенки, кровоизлияния в строму, лейкоцитарная инфильтрация). Итогом этих преобразований являются некробиоз ткани и ее расплавление. Вследствие расширения сосудов, наступающего после длительного спазма, в ткань эндометрия поступает большое количество крови, что приводит к разрыву сосудов и отторжению - деск-вамации - некротизированных отделов функционального слоя эндометрия, т.е. к менструальному кровотечению.

Ткани-мишени - точки приложения действия половых гормонов. К ним относятся: мозговая ткань, половые органы, молочные железы, волосяные фолликулы и кожа, кости, жировая ткань. Клетки этих органов и тканей содержат рецепторы к половым гормонам. Медиатором этого уровня регуляции репродуктивной системы является цАМФ, которая регулирует метаболизм в клетках тканей-мишеней в соответствии с потребностями организма в ответ на воздействие гормонов. К межклеточным регуляторам также относятся простагландины, которые образуются из ненасыщенных жирных кислот во всех тканях организма. Действие простагландинов реализуется через цАМФ.

Мозг- орган-мишень для половых гормонов. Половые гормоны через факторы роста могут влиять как на нейроны, так и на клетки глии. Половые гормоны влияют на формирование сигналов в тех областях ЦНС, которые участвуют в регуляции репродуктивного поведения (вентромедиальное, гипоталами-ческое и миндалевидное ядра), а также в областях, которые регулируют синтез и выделение гормонов гипофизом (в аркуат-ном гипоталамическом ядре и в преоптической области).

В гипоталамусе основной мишенью для половых гормонов являются нейроны, формирующие аркуатное ядро, в котором синтезируется ГнРГ, выделяющийся в импульсном режиме. Опиоиды могут оказывать возбуждающее и тормозящее влияние на ГнРГ-синтезирующие нейроны гипоталамуса. Эстрогены стимулируют синтез рецепторов к эндогенным опиоидам. в-эндорфин (в-ЭФ) - наиболее активный эндогенный опио-идный пептид, влияющий на поведение, вызывает аналгезию, участвует в терморегуляции и обладает нейроэндокринными свойствами. В постменопаузе и после овариоэктомии происходит снижение уровня р-ЭФ, что способствует возникновению приливов и повышенной потливости, а также изменению настроения, поведения, моницептивным нарушениям. Эстрогены возбуждают ЦНС через повышение чувствительности рецепторов к нейротрансммитерам в эстрогенчувствительных нейронах, приводящее к подъему настроения, повышенной активности и антидепрессивным эффектам. Низкие же уровни эстрогенов в менопаузе обусловливают развитие депрессии.

Андрогены также играют роль в сексуальном поведении женщины, эмоциональных реакциях и в когнитивной функ-ции. Дефицит андрогенов в менопаузе ведет к уменьшению лобкового оволосения, мышечной силы и снижению либидо.

Маточные трубы

Функциональное состояние маточных труб варьирует в зависимости от фазы менструального цикла. Так, в лютеиновой фазе цикла активируется реснитчатый аппарат мерцательного эпителия, возрастает высота его клеток, над апикальной частью которых скапливается секрет. Изменяется также тонус мышечного слоя труб: к моменту овуляции регистрируются урежение и усиление их сокращений, имеющих как маятниковый, так и вращательно-поступательный характер. Мышечная активность неравнозначна в различных отделах органа: перистальтические волны более характерны для дистальных отделов. Активация реснитчатого аппарата мерцательного эпителия, лабильность мышечного тонуса маточных труб в лютеиновой фазе, асинхронизм и разнохарактерность сократительной активности в различных отделах органа в совокупности детерминированы для обеспечения оптимальных условий транспорта гамет.

Кроме этого, в различные фазы менструального цикла изменяется характер микроциркуляции в сосудах маточных труб. В периоде овуляции вены, кольцеобразно охватывающие воронку и проникающие в глубь ее бахромок, переполняются кровью, вследствие чего усиливается тонус фимбрий и воронка, приближаясь к яичнику, охватывает его, что параллельно с другими механизмами обеспечивает поступление в трубу овулировавшей яйцеклетки. При прекращении застоя крови в кольцевых венах воронки последняя отодвигается от поверхности яичника.

Влагалище

В течение менструального цикла структура эпителия влагалища претерпевает пролиферативную и регрессивную фазы. Пролиферативная фаза соответствует фолликулиновой стадии яичников и характеризуется разрастанием, укрупнением и дифференциацией эпителиальных клеток. В период, соответствующий ранней фолликулиновой фазе, разрастание эпителия происходит, главным образом, за счет клеток базального слоя, к середине фазы увеличивается содержание промежуточных клеток. В предовуляторном периоде, когда эпителий влагалища достигает максимальной толщины - 150-300 мкм - наблюдается активация созревания клеток поверхностного слоя.

Регрессивная фаза соответствует лютеиновой стадии. В этой фазе разрастание эпителия прекращается, толщина его уменьшается, часть клеток подвергается обратному развитию. Заканчивается фаза десквамацией клеток большими и компактными группами.

Молочные железы в течение менструального цикла увеличиваются, начиная с момента овуляции и достигая максимума к первому дню менструации. Перед менструацией происходит усиление кровотока, увеличение содержания жидкости в соединительной ткани, развитие междолькового отека, расширение междольковых протоков, что и приводит к увеличению молочной железы.

Нейрогуморальная регуляция менструального цикла

Регуляция нормального менструального цикла осуществляется на уровне специализированных нейронов головного мозга, которые получают информацию о состоянии внутренней и внешней среды, преобразуют ее в нейрогормональные сигналы. Последние через систему нейротрансмиттеров поступают в нейросекреторные клетки гипоталамуса и стимулируют секрецию ГнРГ. ГнРГ через локальную кровеносную сеть гипоталамо-гипофизарной воротной системы проникает непос-редственно в аденогипофиз, где обеспечивает цирхоральное выделение и выброс гликопротеиновых гонадотропинов: ФСГ и ЛГ. Они поступают в яичники по кровеносной системе: ФСГ стимулирует рост и созревание фолликула, ЛГ - стероидогенез. Под влиянием ФСГ и ЛГ яичники продуцируют эстрогены и прогестерон при участии ПРЛ, которые, в свою очередь, обус-ловливают циклические преобразования в органах-мишенях: матке, маточных трубах, влагалище, а также в коже, волосяных фолликулах, костях, жировой ткани, головном мозге.

Функциональное состояние репродуктивной системы регулируется определенными связующими звеньями между составляющими ее подсистемами:
а) длинной петлей между яичниками и ядрами гипоталамуса;
б) длинной петлей между гормонами яичников и гипофизом;
в) ультракороткой петлей между гонадотропин-рилизинг-гормоном и нейроцитами гипоталамуса.
Взаимоотношения между этими подсистемами основаны на принципе обратной связи, которая имеет как отрицательный (взаимодействие типа «плюс-минус»), так и положительный (взаимодействие типа «плюс-плюс») характер. Гармоничность процессов, происходящих в репродуктивной системе, определяется: полноценностью гонадотропной стимуляции; нормальным функционированием яичников, особенно правильным протеканием процессов в граафовом пузырьке и формирующемся затем на его месте желтом теле; правильным взаимодействием периферического и центрального звеньев - обратной афферентацией.

Роль простагландинов в регуляции репродуктивной системы женщины

Простагландини представляют особый класс биологически активных веществ (ненасыщенные гидроксилированные жирные кислоты), которые обнаруживаются практически во всех тканях организма. Простагландини синтезируются внутри клетки и освобождаются в тех же клетках, на которые они действуют. Поэтому простагландини называют клеточными гормонами. В организме человека отсутствует запас простагландинов, так как они при поступлении в кровоток инактивируются за короткий период. Эстрогены и окситоцин усиливают синтез про-стагландинов, прогестерон и пролактин оказывают тормозящее воздействие. Мощным антипростагландиновым действием обладают нестероидные противовоспаданельные препараты.

Роль простагландинов в регуляции репродуктивной системы женщины:

1. Участие в процессе овуляции. Под воздействием эстрогенов содержание простагландинов в клетках гранулезы достигает максимума к моменту овуляции и обеспечивает разрыв стенки зрелого фолликула (простагландины повышают сократительную активность гладкомышечных элементов оболочки фолликула и уменьшают образование коллагена). Простагландинам также приписывается способность к лютеолизу - регрессу желтого тела.
2. Транспорт яйцеклетки. Простагландины оказывают влияние на сократительную активность маточных труб: в фолликулиновой фазе вызывают сокращение истми-ческого отдела труб, в лютеиновой - его расслабление, усиление перистальтики ампулы, что способствует проникновению яйцеклетки в полость матки. Кроме этого, простагландины воздействуют на миометрий: от трубных углов по направлению ко дну матки стимулирующий эффект простагландинов сменяется тормозящим и, таким образом, способствует нидации бластоцисты.
3. Регуляция менструального кровотечения. Интенсивность менструаций определяется не только структурой эндометрия к моменту его отторжения, но и сократительной активностью миометрия, артериол, агрегацией тромбоцитов.

Указанные процессы тесным образом связаны со степенью синтеза и деградации простагландинов.

Гормональная регуляция менструального цикла – сложный процесс, который осуществляется гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системой, включающей в себя несколько уровней. Различные отделы и структуры взаимодействуют между собой, обеспечивая нормальное течение всех процессов.

В основе функционирования женской репродуктивной системы лежит нормальная деятельность ЦНС. Центральная нервная система реагирует на множество внешних и внутренних факторов. Например, серьезные стрессы способны привести к нарушению менструального цикла. Существует несколько десятков пептидов (особых молекул), которые влияют на продукцию ГнРГ гипоталамусом.

Гипоталамус - отдел головного мозга, который представляет собой скопление нервных клеток, воспринимающих информацию о деятельности различных систем организма. В этом отделе мозга располагаются центры, которые регулируют температуру, сон, голод, жажду.

Гипоталамус отвечает за синтез ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормона), который обеспечивает усиление секреции определенных гормонов передней долей гипофиза, воздействуя на специальные клетки гипофиза, имеющие рецепторы к ГнРГ. ГнРГ выделяется периодически, то есть происходят его выбросы с определенной частотой, и именно от их регулярности зависит нормальная секреция гонадотропинов и, в частности, соотношение ФСГ и ЛГ.

Гипофиз начинает активно вырабатывать гонадотропные гормоны (то есть гормоны, воздействующие на гонады – половые железы. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) регулирует рост и созревание фолликулов в яичниках. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) влияет на продукцию эстрогенов яичниками. Кроме того, именно резкий выброс (пик) ЛГ запускает механизм овуляции – выхода зрелой яйцеклетки из яичников в брюшную полость. Гипофизом вырабатывается также пролактин, усиленная продукция которого негативно влияет на выработку яичниками стероидных гормонов, а значит, тормозит рост и развитие фолликулов.

Если нейрогуморальная связь между гипоталамусом и гипофизом нарушается, менструальный цикл прекращается.

Для того, чтобы фолликул активно синтезировал и секретировал эстрадиол, важно участие как ФСГ, так и ЛГ. Лютеинизирующий гормон обусловливает продукцию андрогенов клетками оболочки фолликула. Фолликулостимулирующий гормон обеспечивает превращение андрогенов в эстрогены. Изменение уровня ЛГ тесно связано с количеством эстрогенов, которые секретируются яичниками. Активная продукция эстрогенов и ингибина доминантным (наиболее развитым) фолликулом приводит к тому, что гипофиз начинает вырабатывать меньше ФСГ. Как следствие, все остальные фолликулы регрессируют.

К моменту овуляции доминантный фолликул продуцирует большое количество эстрадиола, достижение определенной концентрации является необходимым для пикового выброса ЛГ и, как следствие, наступления овуляции.

После овуляции на месте лопнувшего фолликула образуется желтое тело – эндокринная железа, содержащая лютеин (желтый пигмент) и активно продуцирующая прогестерон, а также эстрадиол. На протяжении недели после овуляции осуществляется формирование желтого тела, и в течение всего этого периода отмечается повышение уровня стероидов. Если оплодотворения яйцеклетки в этом цикле не произошло, желтое тело спустя неделю начинает претерпевать обратное развитие, продуцируя все меньшее количество гормонов. Количества стероидов не хватает для поддержания жизнедеятельности утолщенного эндометрия, кровообращение нарушается, и функциональный слой начинает отторгаться. Низкая концентрация эстрадиола и прогестерона в результате обусловливает усиление продукции гипоталамусом ГнРГ, что происходит по принципу обратной отрицательной связи.

В регуляции менструального цикла принимают участие такие эндокринные органы, как надпочечники и щитовидная железа, а также различные органы-мишени, имеющие рецепторы к гормонам. К ним, в частности, относятся шейка и тело матки, фаллопиевы трубы, молочные железы. Под воздействием гормонов в них происходят характерные циклические изменения.

Помимо этого, следует упомянуть о важной роли биологически активных веществ: простагландинов, факторов роста, гистамина. Так, например, простагландины участвуют в процессе овуляции, участвуя в разрыве оболочки фолликула.

Итак, вкратце, регуляция менструального цикла осуществляется следующим образом. Гипоталамус вырабатывает гонадотропин-рилизинг-гормоны, которые способствуют продукции гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) гипофизом. ЛГ и ФСГ стимулируют рост и развитие фолликулов, в которых происходит образование эстрогенов, которые влияют на повышение уровня лютеинизирующего гормона. Пиковый выброс ЛГ инициирует овуляцию. После овуляции на месте фолликула образуется желтое тело, продуцирующее прогестерон и эстрадиол. Если оплодотворения не происходит, желтое тело начинает регрессировать, и уровень стероидов снижается. Низкий уровень стероидов провоцирует отторжение функционального слоя эндометрия в матке, то есть начало менструации.

Менструальный цикл - это сложный, ритмически повторяющийся биологический процесс, подготавливающий организм женщины к беременности.

Во время менструального цикла в организме происходят периодические изменения, связанные с овуляцией и завершающиеся кровотечением из матки. Ежемесячные, циклически появляющиеся маточные кровотечения носят название менструации (от лат. menstruurum - ежемесячный). Появление менструального кровотечения свидетельствует об окончании физиологических процессов, подготавливающих организм женщины к беременности, и о гибели яйцеклетки. Менструация - это отторжение функционального слоя слизистой оболочки матки.

Менструальная функция - особенности менструальных циклов в течение определенного периода жизни женщины.
Циклические менструальные изменения начинаются в организме девочки в период полового созревания (от 7-8 до 17-18 лет). В это время созревает репродуктивная система, заканчивается физическое развитие женского организма - рост тела в длину, окостенение зон роста трубчатых костей; формируется телосложение и распределение жировой и мышечной ткани по женскому типу. Первая менструация (менархе) появляется обычно в возрасте 12-13 лет (±1,5-2 года). Циклические процессы и менструальные кровотечения продолжаются до 45-50 лет.
Поскольку менструация является наиболее выраженным внешним проявлением менструального цикла, его продолжительность условно определяют от 1-го дня прошедшей до 1-го дня следующей менструации.

Признаки физиологического менструального цикла:
1) двухфазность;
2) продолжительность не менее 21 и не более 35 дней (у 60 % женщин - 28 дней);
3) цикличность, причем продолжительность цикла постоянна;
4) продолжительность менструации 2-7 дней;
5) менструальная кровопотеря 50-150 мл;
6) отсутствие болезненных проявлений и нарушений общего состояния организма.

Регуляция менструального цикла

В регуляции менструального цикла участвуют 5 звеньев - кора головного мозга, гипоталамус, гипофиз, яичники, матка.
В коре локализация центра, регулирующего функцию половой системы, не установлена. Однако кора у человека, в отличие от животных, влияет на менструальную функцию, через нее осуществляется воздействие внешней среды на нижележащие отделы.
Экстрагипоталамические церебральные структуры воспринимают импульсы из внешней среды и интерорецепторов и передают их с помощью нейротрансмиттеров (систему передатчиков нервных импульсов) в нейросекреторные ядра гипоталамуса. К нейротрансмиттерам относятся дофамин, норадреналин, серо-тонин, индол и новый класс морфиноподобных опиоидных нейропептидов - эндорфины, энкефалины, донорфины.

Важнейшим звеном в регуляции менструального цикла является гипоталамус , который играет роль пускового механизма. Скопления нервных клеток в нем формируют ядра, вырабатывающие гипофизотропные гормоны (рилизинг-гормоны) - либерины, освобождающие соответствующие гормоны гипофиза, и статины, ингибирующие их выделение. В настоящее время известны семь либеринов (кортиколиберин, соматолиберин, тиреолиберин, люлиберин, фолиберин, пролактолиберин, меланолибе-рин) и три статина (меланостатин, соматостатин, пролактоста-тин). Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона гипофиза (РГЛГ, люлиберин) выделен, синтезирован и подробно описан; рилизинг-гормон фолликулостимулирующего гормона (РГФСГ, фолиберин) получить пока не удалось. Доказано, что РГЛГ и его синтетические аналоги обладают способностью стимулировать выделение как ЛГ, так и ФСГ гипофизом. Поэтому для гипоталамических гонадотропных либеринов принято единое название РГЛГ - гонадолиберин.
Рилизинг-гормоны через специальную сосудистую (портальную) кровеносную систему попадают в переднюю долю гипофиза. Особенностью этой системы является возможность тока крови в ней в обе стороны, благодаря чему осуществляется механизм обратной связи.

Третьим уровнем регуляции менструального цикла является гипофи з - самая сложная по строению и в функциональном отношении эндокринная железа, состоящая из аденогипофиза (передняя доля) и нейрогипофиза (задняя доля). Наибольшее значение имеет аденогипофиз, который секретирует гормоны: лютропин (лютеинизирующий гормон, ЛГ), фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон, ФСГ), пролактин (ПрЛ), соматотропин (СТГ), кортикотропин (АКТГ), тиротропин (ТТГ). первые три являются гонадотропными, регулирующими функцию яичников и молочных желез.
В гипофизарном цикле различают две функциональные фазы - фолликулиновую, с преобладающей секрецией ФСГ, и лютеиновую, с доминирующей секрецией ЛГ и ПрЛ.
Фолликулостимулирующий гормон стимулирует рост, развитие, созревание фолликула в яичнике. При участии лютеинизирующе-го гормона фолликул начинает функционировать - синтезировать эстрогены; без ЛГ не происходит овуляции и образования желтого тела. Пролактин совместно с ЛГ стимулирует синтез прогестерона желтым телом; основная его биологическая роль -рост и развитие молочных желез и регуляция лактации. В настоящее время обнаружено два типа секреции гонадотропинов: тонический, способствующий развитию фолликулов и продукции ими эстрогенов, и циклический, обеспечивающий смену фаз низкой и высокой концентрации гормонов и, в частности, их предовуляторный пик.
Содержание гонадотропинов в аденогипофизе колеблется в гечение цикла - существует пик ФСГ на 7-й день цикла и овуляторный пик ЛГ к 14-му дню.
Яичник - автономная эндокринная железа, своеобразные биологические часы в организме женщины, осуществляющие реализацию механизма обратной связи.

Яичник выполняет две основные функции - генеративную (созревание фолликулов и овуляция) и эндокринную (синтез стероидных гормонов - эстрогенов и прогестерона).
Процесс фолликулогенеза происходит в яичнике непрерывно, начинаясь в антенатальном периоде и заканчиваясь в постмено-паузе. При этом до 90 % фолликулов атрезируются и только небольшая часть их проходит полный цикл развития от приморди-ального до зрелого и превращается в желтое тело.
В обоих яичниках при рождении девочки содержится до 500 млн примордиальных фолликулов. К началу подросткового периода вследствие атрезии их количество уменьшается вдвое. За иссь репродуктивный период жизни женщины созревает только около 400 фолликулов.
Яичниковый цикл состоит из двух фаз - фолликулиновой и лютеиновой. Фолликулиновая фаза начинается после окончания менструации и заканчивается овуляцией; лютеиновая - начинается после овуляции и заканчивается при появлении менструации.
Обычно с начала менструального цикла до 7-го дня в яичниках одновременно начинают расти несколько фолликулов. С 7-го дня один из них опережает в развитии остальные, к моменту овуляции достигает в диаметре 20-28 мм, имеет более выраженную капиллярную сеть и носит название доминантного. Причины, по которым происходит отбор и развитие доминантного фолликула, пока не выяснены, но с момента его появления другие фолликулы прекращают свои рост и развитие. Доминантный фолликул содержит яйцеклетку, полость его заполнена фолликулярной жидкостью.
К моменту овуляции объем фолликулярной жидкости увеличивается в 100 раз, в ней резко возрастает содержание эстрадиола (Е2), подъем уровня которого стимулирует выброс ЛГ гипофизом и овуляцию. Фолликул развивается в 1 фазу менструального цикла, которая продолжается в среднем до 14-го дня, а затем происходит разрыв созревшего фолликула - овуляция .

Сам процесс овуляции представляет собой разрыв базальной мембраны доминантного фолликула с выходом яйцеклетки, окруженной лучистой короной, в брюшную полость, и в дальнейшем - в ампулярный конец маточной трубы. При нарушении целости фолликула возникает небольшое кровотечение из разрушенных капиляров. Жизнеспособность яйцеклетки - в пределах 12-24 ч. Овуляция наступает в результате сложных нейрогу-моральных изменений в организме женщины (повышается давление внутри фолликула, истончается его стенка под воздействием коллагеназы, протеолитических ферментов простагландинов).
Последние, а также окситоцин, релаксин изменяют сосудистое наполнение яичника, вызывают сокращение мышечных клеток стенки фолликула. На процесс овуляции влияют и определенные иммунные сдвиги в организме.

Во время овуляции через образовавшееся отверстие выливается фолликулярная жидкость и выносится ооцит, окруженный клетками лучистой короны.
Неоплодотворенная яйцеклетка через 12-24 ч погибает. После ее выброса в полость фолликула быстро врастают формирующиеся капилляры, гранулезные клетки подвергаются лютеинизации - образуется желтое тело, клетки которого секретируют прогестерон.
При отсутствии беременности желтое тело называется менструальным, стадия его расцвета продолжается 10-12 дней, а затем происходит обратное развитие, регрессия.
Внутренняя оболочка, гранулезные клетки фолликула, желтое тело под влиянием гормонов гипофиза продуцируют половые стероидные гормоны - эстрогены, гестагены, андрогены.
Эстрогены включают три классические фракции - эстрон, эстрадиол, эстриол. Эстрадиол (Е2) - наиболее активный. В яичнике в раннюю фолликулиновую фазу его синтезируется 60-100 мкг, в лютеиновую - 270 мкг, к моменту овуляции - 400-900 мкг/сут.

Эстрон (Е1) в 25 раз слабее эстрадиола, его уровень от начала менструального цикла до момента овуляции возрастает с 60-100 мкг/сут до 600 мкг/сут.
Эстриол (Е3) в 200 раз слабее эстрадиола, является малоактивным метаболитом E2 и Е1.
Эстрогены способствуют развитию вторичных половых признаков, регенерации и росту эндометрия в матке, подготовке эндометрия к действию прогестерона, стимулируют секрецию шеечной слизи, сократительную активность гладкой мускулатуры половых путей; изменяют все виды обмена веществ с преобладанием процессов катаболизма; понижают температуру тела. Эстрогены в физиологическом количестве стимулируют ретикуло-эндотелиальную систему, усиливая выработку антител и активность фагоцитов, повышая устойчивость организма к инфекциям; задерживают в мягких тканях азот, натрий, жидкость, в костях - кальций и фосфор; вызывают увеличение концентраций гликогена, глюкозы, фосфора, креатинина, железа и меди в крови и мышцах; снижают содержание холестерина, фосфолипидов и общего жира в печени и крови, ускоряют синтез высших жирных кислот.
Прогестерон синтезируется в яичнике в количестве 2 мг/сут в фолликулиновую фазу и 25 мг/сут - в лютеиновую; подготавливает эндометрий и матку к имплантации оплодотворенной яйцеклетки и развитию беременности, а молочные железы к лактации; подавляет возбудимость миометрия. Прогестерон обладает анаболическим действием и обусловливает повышение базальной температуры тела. Прогестерон - основной гестаген яичников.

В физиологических условиях гестагены уменьшают содержание аминного азота в плазме крови, увеличивают секрецию аминокислот, усиливают отделение желудочного сока, тормозят желчеотделение.
В яичнике продуцируются следующие андрогены: андростен-дион (предшественник тестостерона) в количестве 15 мг/сут, де-гидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерона сульфат (также предшественники тестостерона) - в очень незначительных количествах. Малые дозы андрогенов стимулируют функцию гипофиза, большие - блокируют ее. Специфическое действие андрогенов может проявляться в виде вирильного эффекта (гипертрофия клитора, оволосение по мужскому типу, разрастание перстневидного хряща, появление acne vulgaris), антиэстрогенного эффекта (в малых дозах вызывают пролиферацию эндометрия и эпителия влагалища), гонадотропного эффекта (в малых дозах стимулируют секрецию гонадотропинов, способствуют росту, созреванию фолликула, овуляции, образованию желтого тела); антигонадо-тропного эффекта (высокая концентрация андрогенов в предовуляторном периоде подавляет овуляцию и вызывает в дальнейшем атрезию фолликула).
В гранулезных клетках фолликулов образуется также белковый гормон ингибин, тормозящий выделение ФСГ гипофизом, и белковые вещества местного действия - окситоцип и релаксин. Окситоцин в яичнике способствует регрессу желтою тела. В яичниках также образуются простагландины. Роль простаглан-динов в регуляции репродуктивной системы женщины заключается в участии в процессе овуляции (обеспечивают разрыв стенки фолликула за счет повышения сократительной активности гладкомышечных волокон оболочки фолликула и уменьшения образования коллагена), в транспорте яйцеклетки (влияют на сократительную активность маточных труб и воздействуют на миометрий, способствуя нидации бластоцисты), в регуляции менструального кровотечения (структура эндометрия к моменту его отторжения, сократительная активность миометрия, арте-риол, агрегация тромбоцитов тесно связаны с процессами синтеза и распада простагландинов).

Система гипоталамус - гипофиз - яичники - универсальная, саморегулирующаяся, существующая за счет реализации закона (принципа) обратной связи.

Закон обратной связи является основным законом функционирования эндокринной системы. Различают его отрицательный и положительный механизмы. Практически всегда в течение менструального цикла работает отрицательный механизм, согласно которому небольшое количество гормонов на периферии (яичник) вызывает выброс высоких доз гонадотропных гормонов, а при повышении концентрации последних в периферической крови стимулы из гипоталамуса и гипофиза снижаются.
Положительный механизм закона обратной связи направлен на обеспечение овуляторного пика ЛГ, который вызывает разрыв зрелого фолликула. Пик этот обусловлен высокой концентрацией эстрадиола, продуцируемого доминантным фолликулом. Когда фолликул готов к разрыву (подобно тому как повышается давление в паровом котле), открывается «клапан» в гипофизе и одномоментно выбрасывается в кровь большое количество ЛГ.

Закон обратной связи осуществляется по длинной петле (яичник - гипофиз), короткой (гипофиз - гипоталамус) и ультракороткой (гонадотропин-рилизинг-фактор - нейроциты гипоталамуса).
Матка представляет собой основной орган-мишень для половых гормонов яичников.
В маточном цикле различают две фазы: пролиферации и секреции. Фаза пролиферации начинается регенерацией функционального слоя эндометрия и заканчивается приблизительно к 14-му дню 28-дневного менструального цикла полным развитием эндометрия. Она обусловлена влиянием ФСГ и эстрогенов яичника.
Секреторная фаза продолжается с середины менструального цикла до начала очередной менструации, при этом в эндометрии происходят не количественные, а качественные секреторные изменения. Они обусловлены влиянием ЛГ, ПрЛ и прогестерона.

Если в данном менструальном цикле беременность не наступила, то желтое тело подвергается обратному развитию, что приводит к падению уровня эстрогенов и прогестерона. Возникают кровоизлияния в эндометрий, происходит его некроз и отторжение функционального слоя, т. е. наступает менструация.

Циклические процессы под влиянием половых гормонов происходят и в других органах-мишенях, к которым кроме матки относятся трубы, влагалище, наружные половые органы, молочные железы, волосяные фолликулы, кожа, кости, жировая ткань. Клетки этих органов и тканей содержат рецепторы к половым гормонам.
Эти рецепторы обнаружены во всех структурах репродуктивной системы, в частности в яичниках - в гранулезных клетках зреющего фолликула. Они определяют чувствительность яичников к гонадотропинам гипофиза.

В ткани молочной железы находятся рецепторы к эстрадиолу, прогестерону, пролактину, которые в конечном итоге регулируют секрецию молока.
Менструальные циклы являются характерным признаком нормальной деятельности репродуктивной системы женщины.
Регуляция менструального цикла осуществляется воздействием не только половых гормонов, но и других биологически активных соединений - простагландинов, биогенных аминов, ферментов, влиянием щитовидной железы и надпочечников.

Менструальный цикл - один из легко наблюдаемых биологических ритмов женщины репродуктивного возраста. Это стойкий, генетически закодированный ритм, стабильный по своим параметрам для каждого индивидуума.

Менструация (от menstruus — месячный) - циклическое непродолжительное маточное кровотечение - отражает несостоятельность сложной интегрированной системы, предназначенной для обеспечения зачатия и развития беременности на ранних стадиях. Эта система включает высшие мозговые центры, гипоталамус, гипофиз, яичники, матку и органы мишени, функционально связанные между собой. Комплекс сложных биологических процессов, происходящих в период между менструациями, именуется менструальным циклом, длительность которого принято отсчитывать от первого дня предыдущего до первого дня последующего кровотечения. Продолжительность менструального цикла в норме колеблется от 21 до 36 дней, наиболее часто наблюдается 28-дневный менструальный цикл; длительность менструального кровотечения варьирует от 3 до 7 дней, объем кровопотери не превышает 100 мл.

Кора головного мозга

Регуляция нормального менструального цикла происходит на уровне специализированных нейронов головного мозга, которые получают информацию о состоянии внешней среды, преобразуют ее в нейрогормональные сигналы. Последние, в свою очередь, через систему нейротрансмиттеров (передатчиков нервных импульсов) поступают в нейросекреторные клетки гипоталамуса. Функцию нейротрансмиттеров выполняют биогенные амины-катехоламины - дофамин и норадреналин, индолы - серотонин, а также нейропептиды морфиноподобного происхождения, опиоидные пептиды - эндорфины и энкефалины.

Дофамин, норадреналин и серотонин осуществляют контроль над гипоталамическими нейронами, секретирующими гонадотропин-рилизинг-фактор (ГТРФ): дофамин поддерживает секрецию ГТРФ в аркуатных ядрах, а также тормозит выделение аденогипофизом пролактина; норадреналин регулирует передачу импульсов в преоптические ядра гипоталамуса и стимулирует овуляторный выброс ГТРФ; серотонин контролирует циклическую секрецию ГТРФ из нейронов переднего (зрительного) отдела гипоталамуса. Опиоидные пептиды подавляют секрецию лютеинизирующего гормона, угнетают стимулирующее действие дофамина, а их антагонист, налаксон, вызывает резкий подъем уровня ГТРФ.

Гипоталамус

Ядра гипофизотропной зоны гипоталамуса (супраоптические, паравентрикулярные, аркуатные и вентромедиальные) вырабатывают специфические нейросекреты с диаметрально противоположным фармакологическим эффектом: либерины, или рилизинг-факторы (realizing factors), освобождающие соответствующие тройные гормоны в передней доле гипофиза и статины, ингибирующие их выделение.

В настоящее время известны семь либеринов - кортиколиберин (адренокортикотропный рилизинг-фактор, АКТГ-РФ), соматолиберин (соматотропный СТГ-РФ), тиреолиберин (тиреотропный рилизинг-фактор, Т-РФ), меланолиберин (меланотропный рилизинг-фактор, М-РФ), фоллиберин (фолликулостимулирующий рилизинг-фактор, ФСГ-РФ), люлиберин (лютеинизирующий рилизинг-фактор, ЛГ-РФ), пролактолиберин (пролактин рилизинг-фактор, ПРФ) и три статина - меланостатин (меланотропный ингибирующий фактор, М-ИФ), соматостатин (соматотропный ингибирующий фактор, С-ИФ), пролактостатин (пролактин ингибирующий фактор, ПИФ).

Лютеионизирующий рилизинг-фактор выделен, синтезирован и подробно описан. Вместе с тем, химическая природа фоллиберина и его аналогов до настоящего времени не изучена. Однако доказано, что люлиберин обладает способностью стимулировать секрецию обоих гормонов аденогипофиза - как фолликулостимулирующего, так и лютеинизирующего гормонов. Поэтому для этих либеринов общепризнанным является термин - гонадолиберин, или гонадотропин-рилизинг-фактор (ГТРФ).

Кроме гипофизотропных гормонов, супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса синтезируют два гормона - вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ) и окситоцин, которые депонируются в нейрогипофизе.

Гипофиз

Базофильные клетки аденогипофиза - гонадотропоциты - выделяют гормоны - гонадотропины, принимающие непосредственное участие в регуляции менструального цикла. К гонадотропным гормонам относятся фоллитропин, или фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютропин, или лютеинизирующий гормон (ФСГ). Лютропин и фоллитропин представляют гликопротеины, состоящие из двух пептидных цепей - а- и b-субъединиц; a-цепи гонадотропинов идентичны, в то время как различие b-звеньев определяет их биологическую специфичность.

ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов, пролиферацию клеток гранулезы, а также индуцирует образование рецепторов ЛГ на поверхности этих клеток. Под влиянием ФСГ повышается уровень ароматаз в зреющем фолликуле. Лютропин оказывает воздействие на синтез андрогенов (предшественников эстрогенов) в тека-клетках, в комплексе с ФСГ обеспечивает овуляцию и стимулирует синтез прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезы овулировавшего фолликула. В настоящее время обнаружено два типа секреции гонадотропинов - тонический и циклический. Тоническое выделение гонадотропинов способствует развитию фолликулов и продукции ими эстрогенов; циклическое - обеспечивает смену фаз низкой и высокой секреции гормонов и, в частности, их предовуляторный пик.

Группа ацидофильных клеток передней доли гипофиза - лактотропоциты - продуцирует пролактин (ПРЛ). Пролактин образован одной пептидной цепью, биологическое действие его многообразно:

1) ПРЛ стимулирует рост молочных желез и регулирует лактацию;

2) обладает жиромобилизующим и гипотензивным эффектом;

3) в повышенных количествах обладает ингибирующим воздействием на рост и созревание фолликула.

Другие гормоны аденогипофиза (тиротропин, кортикотропин, соматотропин, меланотропин) играют второстепенную роль в генеративных процессах человека.

Задняя доля гипофиза, нейрогипофиз, как указывалось выше, не является эндокринной железой, а лишь депонирует гормоны гипоталамуса - вазопрессин и окситоцин, которые находятся в организме в виде белкового комплекса (белок Ван Дейка).

Яичники

Генеративная функция яичников характеризуется циклическим созреванием фолликула, овуляцией, выделением яйцеклетки, способной к зачатию, и обеспечением секреторных преобразований в эндометрии, направленных для восприятия оплодотворенной яйцеклетки.

Примордиальные фолликулы образуются на пятом месяце внутриутробного развития плода и существуют в течение нескольких лет после стойкого прекращения менструаций. К моменту рождения в обоих яичниках содержится около 300 000-500 000 примордиальных фолликулов, в дальнейшем их число резко снижается и к 40 годам составляет около 40 000-50 000 (физиологическая атрезия примордиальных фолликулов). Примордиальный фолликул состоит из яйцеклетки, окруженной одним рядом фолликулярного эпителия; диаметр его не превышает 50 мкм (рис. 1).

Рис. 1. Анатомия яичника

Стадия первичного фолликула характеризуется усиленным размножением фолликулярного эпителия, клетки которого приобретают зернистое строение и образуют зернистый (гранулезный) слой (stratum granulosum). Клетки этого слоя выделяют секрет (liquor folliculi), который скапливается в межклеточном пространстве. Величина яйцеклетки постепенно увеличивается до 55-90 мкм в диаметре. Образовавшаяся жидкость оттесняет яйцеклетку к периферии, где клетки зернистого слоя окружают ее со всех сторон и образуют яйценосный бугорок (cumulus oophorus). Другая часть этих клеток смещается к периферии фолликула и формирует тонкослойную зернистую (гранулезную) мембрану (membrana granulosus).

В процессе формирования вторичного фолликула происходит растяжение жидкостью его стенок: овоцит в этом фолликуле уже не увеличивается (к данному моменту диаметр его составляет 100-180 мкм), однако диаметр самого фолликула возрастает и достигает 10-20 мм. Оболочка вторичного фолликула отчетливо дифференцирована на наружную и внутреннюю. Внутренняя оболочка (theca interna), состоит из 2-4 пластов клеток, расположенных на зернистой мембране. Наружная оболочка (theca externa), локализуется непосредственно на внутренней и представлена дифференцированной соединительнотканной стромой.

В зрелом фолликуле яйцеклетка, заключенная в яйценосный бугорок, покрыта прозрачной (стекловидной) оболочкой (zona pellucida), на которой зернистые клетки располагаются в радиальном направлении и образуют лучистый венец (corona radiata) (рис. 2).

Рис. 5. Развитие фолликула

Овуляция - разрыв зрелого фолликула с выходом яйцеклетки, окруженной лучистым венцом, в брюшную полость, а в дальнейшем и в ампулу маточной трубы. Нарушение целостности фолликула происходит в наиболее тонкой и выпуклой его части, именуемой стигмой (stigma folliculi).

Созревание фолликула происходит периодически, через определенный интервал времени. У приматов и человека в течение менструального цикла созревает один фолликул, остальные подвергаются обратному развитию и превращаются в фиброзные и атретические тельца. В течение всего репродуктивного периода овулирует около 400 яйцеклеток, остальные овоциты подвергаются атрезии. Жизнеспособность яйцеклетки находится в пределах 12-24 часов.

Лютеинизация представляет специфические преобразования фолликула в постовуляторном периоде. В результате лютеинизации (окрашивания в желтый цвет вследствие накопления липохромного пигмента - лютеина), размножения и разрастания клеток зернистой мембраны овулировавшего фолликула формируется образование, именуемое желтым телом (corpus luteum) (лютеинизации подвергаются также клетки внутренней зоны, трансформирующиеся в тека-клетки). В тех случаях, когда оплодотворения не происходит, желтое тело существует 12-14 дней и претерпевает следующие стадии развития:

а) стадия пролиферации характеризуется разрастанием гранулезных клеток и гиперемией внутренней зоны;

б) стадия васкуляризации отличается появлением богатой кровеносной сети, сосуды которой направляются от внутренней зоны к центру желтого тела; размножающиеся гранулезные клетки превращаются в полигональные, в протоплазме которых накапливается лютеин;

в) стадия расцвета - период максимального развития, лютеиновый слой приобретает специфичную для желтого тела складчатость;

г) стадия обратного развития - наблюдается дегенеративная трансформация лютеиновых клеток, желтое тело обесцвечивается, фиброзируется и гиалинизируется, размеры его непрерывно уменьшаются; впоследствии, через 1-2 месяца, на месте желтого тела формируется белое тело (corpus albicans), которое затем полностью рассасывается.

Таким образом, яичниковый цикл состоит из двух фаз - фолликулиновой и лютеиновой. Фолликулиновая фаза начинается после менструации и оканчивается овуляцией; лютеиновая фаза занимает промежуток между овуляцией и началом менструации.

Гормональная функция яичников

Эстрогены секретируются клетками зернистой мембраны, внутренней оболочки и в меньшей степени интерстициальными клетками. В незначительном количестве эстрогены образуются в желтом теле, корковом слое надпочечников, у беременных - в плаценте (синцитиальных клетках хориальных ворсин). Основными эстрогенами яичника являются эстрадиол, эстрон и эстриол (преимущественно синтезируются первые два гормона).

Активность 0,1 мг эстрона условно принята за 1 ME эстрогенной активности. По тесту Аллена и Дойзи (наименьшее количество препарата, вызывающее течку у кастрированных мышей) наибольшей активностью обладает эстрадиол, далее эстрон и эстриол (соотношение 1:7:100).

Метаболизм эстрогенов

Эстрогены циркулируют в крови в свободном и связанном с белком (биологические неактивные) виде. Основное количество эстрогенов находится в плазме крови (до 70%), 30% - в форменных элементах. Из крови эстрогены поступают в печень, затем в желчь и кишечник, откуда частично снова всасываются в кровь и проникают в печень (энтерогепатический кругооборот), частично - выводятся с калом. В печени эстрогены инактивируются путем образования парных соединений с серной и глюкуроновой кислотами, которые поступают в почки и выводятся с мочой.

Воздействие стероидных гормонов на организм систематизируется следующим образом.

Вегетативное воздействие (строго специфично) - эстрогены оказывают специфическое действие на женские половые органы: стимулируют развитие вторичных половых признаков, вызывают гиперплазию и гипертрофию эндометрия и миометрия, улучшают кровоснабжение матки, способствуют развитию выводящей системы молочных желез.

Генеративное воздействие (менее специфично) - эстрогены стимулируют трофические процессы в период созревания фолликула, способствуют формированию и росту гранулезы, образованию яйцеклетки и развитию желтого тела; подготавливают яичник к воздействию гонадотропных гормонов.

Общее воздействие (неспецифично) - эстрогены в физиологическом количестве стимулируют ретикулоэндотелиальную систему (усиливают выработку антител и активность фагоцитов, повышая устойчивость организма к инфекциям), задерживают в мягких тканях азот, натрий, жидкость, в костях - кальций, фосфор. Вызывают увеличение концентрации гликогена, глюкозы, фосфора, креатинина, железа и меди в крови и мышцах; снижают содержание холестерина, фосфолипидов и общего жира в печени и крови, ускоряют синтез высших жирных кислот.

Гестагены секретируются лютеиновыми клетками желтого тела, лютеинизирующими клетками гранулезы и оболочек фолликула (основной источник вне беременности), а также корковым веществом надпочечников и плацентой. Основной гестаген яичников - прогестерон, помимо прогестерона яичники синтезируют 17а-оксипрогестерон, D4-прегненол-20а-он-3, D4-прегненол-20b-он-3.

Метаболизм гестагенов протекает по схеме: прогестерон-аллопрегнанолон-прегнанолон-прегнандиол. Последние два метаболита не обладают биологической активностью: связываясь в печени с глюкуроновой и серной кислотами, выделяются с мочой.

Вегетативное воздействие - гестагены оказывают влияние на половые органы после предварительной эстрогенной стимуляции: подавляют пролиферацию эндометрия, вызванную эстрогенами, осуществляют секреторные преобразования в эндометрии; при оплодотворении яйцеклетки гестагены подавляют овуляцию, препятствуют сокращению матки («протектор» беременности), способствуют развитию альвеол в молочных железах.

Генеративное воздействие - гестагены в малых дозах стимулируют секрецию ФСГ, в больших - блокируют как ФСГ, гак и ЛГ; вызывают возбуждение терморегулирующего центра, локализованного в гипоталамусе, что проявляется повышением базальной температуры.

Общее воздействие - гестагены в физиологических условиях уменьшают содержание аминного азота в плазме крови, увеличивают экскрецию аминокислот, усиливают отделение желудочного сока, тормозят отделение желчи.

Андрогены секретируются клетками внутренней оболочки фолликула, интерстициальными клетками (в незначительном количестве) и в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников (основной источник). Основные андрогены яичников - андростендион и дсгидроэпиандростерон, в малых дозах синтезируются тестостерон и эпитестестерон.

вирильный эффект - большие дозы андрогенов вызывают гипертрофию клитора, оволосение по мужскому типу, разрастание перстневидного хряща, появление acne vulgaris;
гонадотропный эффект - малые дозы андрогенов стимулируют секрецию гонадотропных гормонов, способствуют росту и созреванию фолликула, овуляции, лютеинизации;
антигонадотропный эффект - высокий уровень концентрации андрогенов в предовуляторном периоде подавляет овуляцию и в дальнейшем вызывает атрезию фолликула;
эстрогенный эффект - в малых дозах андрогены вызывают пролиферацию эндометрия и эпителия влагалища;
антиэстрогенный эффект - большие дозы андрогенов блокируют процессы пролиферации в эндометрии и приводят к исчезновению ацидофильных клеток во влагалищном мазке.

Общее воздействие

Андрогены обладают выраженной анаболической активностью, усиливают синтез белка тканями; задерживают в организме азот, натрий и хлор, снижают выведение мочевины. Ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей, увеличивают количество эритроцитов и гемоглобина.

Другие гормоны яичников: ингибин, синтезируемый зернистыми клетками, оказывает тормозящее воздействие на синтез ФСГ; окситоцин (обнаружен в фолликулярной жидкости, желтом теле) - в яичниках обладает лютеолитическим воздействием, способствует регрессу желтого тела; релаксин, образуется в клетках гранулезы и желтом теле, способствует овуляции, расслабляет миометрий.

Матка

Под влиянием гормонов яичников в миометрии и эндометрии наблюдаются циклические изменения, соответствующие фолликулиновой и лютеиновой фазам в яичниках. Для фолликулиновой фазы характерна гипертрофия клеток мышечного слоя матки, для лютеиновая - их гиперплазия. Функциональные изменения в эндометрии отражаются последовательной сменой стадий пролиферации, секреции, десквамации (менструации), регенерации.

Ранняя стадия пролиферации (до 7-8 дня менструального цикла): поверхность слизистой оболочки выстлана уплощенным цилиндрическим эпителием, железы имеют вид прямых или слегка извитых коротких трубок с узким просветом, эпителий желез однорядный низкий цилиндрический; строма состоит из веретенообразных или звездчатых ретикулярных клеток с нежными отростками, в клетках стромы и эпителия - единичные митозы.

Поздняя стадия пролиферации (до овуляции): железы становятся резко извитыми, иногда шпорообразными, просвет их расширяется, эпителий, выстилающий железы, - многорядный, строма сочная, спиральные артерии достигают поверхности эндометрия, умеренно извиты.

Фаза секреции (соответствует лютеиновой фазе) отражает изменения, обусловленные воздействием прогестерона.

Ранняя стадия секреции (до 18 дня менструального цикла) характеризуется дальнейшим развитием желез и расширением их просвета, наиболее характерный признак этой стадии - появление в эпителии субнуклеарных вакуолей, содержащих гликоген; митозы в эпителии желез в конце стадии отсутствуют; строма сочная, рыхлая.

Средняя стадия секреции (19-23 день менструального цикла) - отражает преобразования, характерные для периода расцвета желтого тела, т. е. периода максимальной гестагенной насыщенности. Функциональный слой становится более высоким, отчетливо разделяется на глубокий и поверхностный слои: глубокий - спонгиозный губчатый, поверхностный - компактный. Железы расширяются, стенки их становятся складчатыми; в просвете желез появляется секрет, содержащий гликоген и кислые мукополисахариды. Строма с явлениями периваскулярной децидуальной реакции. Спиральные артерии резко извиты, образуют «клубки» (наиболее достоверный признак, определяющий лютеинизирующий эффект). Структура и функциональное состояние эндометрия на 20-22 день 28-дневного менструального цикла представляют оптимальные условия для имплантации бластоцисты.

Поздняя стадия секреции (24-27 день менструального цикла): в указанный период наблюдаются процессы, связанные с регрессом желтого тела и, следовательно, снижением концентрации продуцируемых им гормонов - нарушается трофика эндометрия, формируются дегенеративные его изменения, морфологически эндометрий регрессирует, появляются признаки его ишемии. При этом уменьшается сочность ткани, что приводит к сморщиванию стромы функционального слоя. Складчатость стенок желез усиливается. На 26-27 день менструального цикла в поверхностных слоях компактного слоя наблюдаются лакунарные расширения капилляров и очаговые кровоизлияния в строму; вследствие расплавления волокнистых структур появляются участки разъединения клеток стромы и эпителия желез. Подобное состояние эндометрия именуется «анатомической менструацией» и непосредственно предшествует клинической менструации.

Фаза кровотечения, десквамация (28-2 день менструального цикла). В механизме менструального кровотечения ведущее значение отводится нарушениям кровообращения, обусловленным длительным спазмом артерий (стаз, образование тромбов, ломкость и проницаемость сосудистой стенки, кровоизлияние в строму, лейкоцитарная инфильтрация). Итогом этих преобразований являются некробиоз ткани и ее расплавление. Вследствие расширения сосудов, наступающего после длительного спазма, в ткань эндометрия поступает большое количество крови, что приводит к разрыву сосудов и отторжению - десквамации - некротизированных отделов функционального слоя эндометрия, т. е. к менструальному кровотечению.

Фаза регенерации (3-4 день менструального цикла) короткая, характеризуется регенерацией эндометрия из клеток базального слоя. Эпителизация раневой поверхности происходит из краевых отделов желез базального слоя, а также из неотторгнувшихся глубоких отделов функционального слоя.

Маточные трубы

Функциональное состояние маточных труб варьирует в зависимости от фазы менструального цикла. Так, в лютеиновой фазе цикла активизируется реснитчатый аппарат мерцательного эпителия, возрастает высота его клеток, над апикальной частью которых скапливается секрет. Изменяется также тонус мышечного слоя труб: к моменту овуляции регистрируются урежение и усиление их сокращений, имеющих как маятниковый, так и вращательно-поступательный характер.

Примечательно, что мышечная активность неравнозначна в различных отделах органа: перистальтические волны более характерны для дистальных отделов. Активизация реснитчатого аппарата мерцательного эпителия, лабильность мышечного тонуса маточных труб в лютеиновой фазе, асинхронизм и разнохарактерность сократительной активности в различных отделах органа в совокупности детерминированы для обеспечения оптимальных условий транспорта гамет.

Кроме этого в различные фазы менструального цикла изменяется характер микроциркуляции маточных труб. В периоде овуляции вены, кольцеобразно охватывающие воронку и проникающие вглубь ее бахромок, переполняются кровью, вследствие этого усиливается тонус фимбрий и воронка, приближаясь к яичнику, охватывает его, что параллельно с другими механизмами обеспечивает поступление в трубу овулировавшей яйцеклетки. При прекращении застоя крови в кольцевых венах воронки последняя отодвигается от поверхности яичника.

Влагалище

В течении менструального цикла структура эпителия влагалища претерпевает изменения, соответствующие пролиферативной и регрессивной фазам.

Пролиферативная фаза соответствует фолликулиновой стадии яичников и характеризуется разрастанием, укрупнением и дифференциацией эпителиальных клеток. В период, соответствующий ранней фолликулиновой фазе, разрастание эпителия происходит, главным образом, за счет клеток базального слоя, к середине фазы увеличивается содержание промежуточных клеток. В предовуляторном периоде, когда эпителий влагалища достигает максимальной толщины - 150-300 мкм - наблюдается активация клеток поверхностного слоя: клетки увеличиваются в размерах, ядро их уменьшается, становится пикнотическим. В указанный период возрастает содержание гликогена в клетках базального и, особенно, промежуточного слоев. Отторгаются только единичные клетки.

Избранные лекции по акушерству и гинекологии

Под ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова, Л.Д. Белоцерковцевой

Лекция для врачей "Роль гормонов в регуляции менструального цикла". Курс лекций по патологическому акушерству для студентов медицинского колледжа. Лекцию для врачей проводит Дьякова С.М, врач акушер-гинеколог, преподаватель общий стаж работы 47 лет.

Роль гормонов в регуляции менструального цикла. Часть 1.

Роль гормонов в регуляции менструального цикла. Часть 2.

Роль гормонов в регуляции менструального цикла. Часть 3.

Менструальный цикл и его регуляция

Репродуктивная система (РС) выполняет множество функций, наиболее важной из которых является продолжение биологического вида. Оптимальной функциональной активности репродуктивная система достигает к 16-18 годам, когда организм готов к зачатию, вынашиванию и вскармливанию ребенка. Особенностью РС является также постепенное угасание различных функций: к 45 годам угасает генеративная, к 50 - менструальная, затем - гормональная функции.

Репродуктивная система состоит из пяти уровней: экстрагипаталамического (кора головного мозга), гипоталамуса, гипофиза, яичников и органов и тканей- мишеней (рис. 1).

Репродуктивная система работает по иерархическому принципу, т.е. нижележащий уровень подчиняется вышележащему (за счет прямых связей между звеньями регуляции). Основой регуляции функций РС является принцип отрицательной обратной связи между различными уровнями (рис. 1), т.е. при снижении концентрации периферических гормонов (яичниковых, в частности, эстрадиола), усиливаются синтез и выделение гормонов гипоталамуса и гипофиза (гонадотропин-рилизинг гормона (ГиРГ) и гонадотропных гормонов соответственно). Особенностью регуляции женской РС является и наличие положительной обратной связи, когда в ответ на значительное повышение уровня эстрадиола в преовуляторном фолликуле увеличивается продукция ГнРГ и гонадотропинов (овуляторный пик выделения ЛГ и ФСГ). Функционирование репродуктивная система женщины характеризуется цикличностью (повторяемостью) процессов регуляции, представления о которых укладываются в современное понятие менструального цикла.

Менструальный цикл - это повторяющиеся изменения в деятельности системы гипоталамус-гипофиз-яичники и вызванные ими структурные и функциональные изменения репродуктивных органов: матки, маточных труб, молочных желез, влагалища.

Кульминацией каждого цикла является менструальное кровотечение (менструация), первый день которого считается началом менструального цикла. Первая в жизни девочки менструация называется менархе, средний возраст менархе - 12-14 лет.

Рис. 1. Регуляция женской репродуктивной системы: РГ – рилизинг-гормоны, ФСГ– фолликулостимулирующий гормон, ЛГ – лютеинизирующий гормон, ТТГ- тиреотропный гормон, АКТГ – адренокортикотропный гормон, Прл – пролактин, Т4 – тироксин, АДГ – антидиуретический гормон, А – андрогены, Э – эстрогены, П– прогестерон, И – ингибин, Р – факторы роста; сплошные стрелки – прямые связи, пунктирные стрелки – обратные отрицательные связи.

Продолжительность менструального цикла определяется от первого дня одной до первого дня следующей менструации и составляет в норме от 21 до 35 дней (у подростков в течение 1,5-2 лет после менархе продолжительность цикла может быть более вариабельной – от 21 до 40-45 дней). Такой цикл называется нормопонирующим. Разновидностью нормопонирующего цикла является идеальный цикл продолжительностью 28 дней. Укорочение менструального цикла (менее 21 дня) называется антепонацией (антепонирующий цикл), удлинение (более 35 дней) – постпонацией (постпонирующий цикл).

Продолжительность нормальной менструации составляет в среднем 3-5 дней (в норме – от 3 до 7 дней), а средняя кровопотеря – 50-70 мл (в норме – до 80 мл).

Менструальный цикл условно подразделяют на яичниковый и маточный циклы. Яичниковый (овариальный) цикл подразумевает циклические процессы, происходящие в яичниках под воздействием гонадотропных и рилизинг-гормонов. Циклические изменения в организме женщины носят двухфазный характер. Первая (фолликулиновая, фолликулярная) фаза цикла определяется созреванием фолликула и яйцеклетки в яичнике, после чего происходят его разрыв и выход из него яйцеклетки – овуляция. Вторая (лютеиновая) фаза связана с образованием желтого тела. Одновременно в циклическом режиме в эндометрии последовательно происходят регенерация и пролиферация функционального слоя, сменяющаяся секреторной активностью его желез, заканчивающиеся десквамацией функционального слоя (менструация). Циклические процессы в эндометрии представляют собой последовательно сменяющие друг друга фазы маточного цикла.

Биологическое значение изменений, которые происходят на протяжении менструального цикла в яичниках и эндометрии, состоит в обеспечении репродуктивной функции на этапах созревания яйцеклетки, ее оплодотворения и имплантации зародыша в матке. Если оплодотворения яйцеклетки не происходит, функциональный слой эндометрия отторгается, из половых путей появляются кровянистые выделения, а в репродуктивной системе вновь и в той же последовательности происходят процессы, направленные на обеспечение созревания яйцеклетки.

Высшим V -м уровнем регуляции менструального цикла является кора головного мозга , а именно лимбическая система и амигдалоидные ядра. Кора головного мозга осуществляет контроль над гипаталамо-гипофизарной системой посредством нейромедиаторов (нейротрансмиттеров), т.е. передатчиков нервного импульса на нейросекреторные ядра гипоталамуса. Наиболее важная роль отводится нейропептидам (дофамину, норадреналину, серотонину, кисс-пептину, семейству опиоидных пептидов), а также гормону эпифиза мелатонину. При стрессовых ситуациях, при перемене климата, ритма работы (например, ночные смены) наблюдаются нарушения овуляции, реализующиеся через изменение синтеза и потребления нейротрансмиттеров в нейронах мозга, а также мелатонина в эпифизе.

В ЦНС имеется большое количество рецепторов к эстрадиолу и другим стероидным гормонам, что указывает на их важную роль не только в реализации обратных связей, но и в нейромедиаторном обмене.

IV уровень репродуктивной системы – гипоталамус – представляет собой высший вегетативный центр, гибрид нервной и эндокринной систем, координирующий функции всех внутренних органов и систем, поддерживающий гомеостаз в организме. Под контролем гипоталамуса находится гипофиз и регуляция эндокринных желез: гонад (яичников), щитовидной железы, надпочечников (рис. 1). В гипоталамусе имеется два типа нейросекреторных клеток, осуществляющих гипоталамо-гипофизарное взаимодействие:

Местом синтеза гонадотропного рилизинг-гормона (ГнРГ) являются аркуатные ядра медиобазального гипоталамуса. Выделен, синтезирован и описан рилизинг-гормон к ЛГ – люлиберин. Выделить и синтезировать фоллилиберин до настоящего времени не удалось. Поэтому гипоталамические гонадотропные либерины обозначают ГнРГ, так как они стимулируют выделение как ЛГ, так и ФСГ передней долей гипофиза. Секреция ГнРГ генетически запрограммирована и происходит в определенном пульсирующем ритме – 1 раз в 60-90 мин (цирхоральный, часовой, ритм секреции). В настоящее время доказана пермиссивная (запускающая) роль ГнРГ в функционировании РС. Пульсовой ритм секреции ГнРГ формируется в пубертатном возрасте и является показателем зрелости нейросекретных структур гипоталамуса. Цирхоральная секреция ГнРГ запускает гипоталамо- гипофизарно-яичниковую систему. Под влиянием ГнРГ происходит выделение ЛГ и ФСГ из передней доли гипофиза.

Секреция ГнРГ модулируется нейропептидами экстрагипоталамических структур, а также половыми гормонами по принципу обратной связи. В ответ на повышение преовуляторного пика эстрадиола повышается синтез и выделение ГнРГ, под влиянием которого усиливается секреция гонадотропинов, в результате чего происходит овуляция. Прогестерон оказывает и ингибирующий, и стимулирующий эффект на продукцию гонадотропинов, действуя по принципу обратной связи как на уровне гипоталамуса, так и на уровне гипофиза (рис. 1).

Основная роль в регуляции выделения пролактина принадлежит дофаминэргическим структурам гипоталамуса. Дофамин (ДА) тормозит выделение пролактина из гипофиза, тиреолиберин – стимулирует. Антагонисты дофамина усиливают выделение пролактина.

Нейросекреты гипоталамуса оказывает биологическое действие на организм различными путями. Основной путь – парагипофизарный через вены, впадающие в синусы твердой мозговой оболочки, а оттуда в системный кровоток. Трансгипофизарный путь – через систему воротной (портальной) вены к передней доле гипофиза; особенностью портальной кровеносной системы является возможность тока крови в ней в обе стороны (как к гипоталамусу, так и к гипофизу), что важно для реализации механизмов обратных связей. Обратное влияние на гипофиз половых гормонов яичников осуществляется через вертебральные артерии.

Таким образом, циклическая секреция ГнРГ запускает гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, но ее функцию нельзя считать автономной, она модулируется как нейропептидами ЦНС, так и яичниковыми стероидами по принципу обратной связи.

III уровень – передняя доля гипофиза (аденогипофиз). В аденогипофизе различают три вида клеток хромофобные (резервные), ацидофильные и базофильные. Здесь синтезируются гонадотропные гормноны: фолликулостимулирующий гормон, или фоллитропин (ФСГ), лютеинизирующий, или лютеотропин (ЛГ); а также пролактин (Прл) и другие тропные гормоны: тиреотропный гормон, тиреотропин (ТТГ), соматотропный гормон (СТГ), адренокортикотропный гормон, кортикотропин (АКТГ); меланостимулирующий гормон, меланотропин (МСГ) и липотропный (ЛПГ) гормон. ЛГ и ФСГ являются гликопротеидами, Прл – полипептидом.

Секреция ЛГ и ФСГ контролируется (рис. 1):

ГнРГ, который через портальную систему попадает в аденогипофиз и стимулирует секрецию гонадотропинов;
яичниковыми половыми гормонами (эстрадиол, прогестерон) по принципу отрицательной или положительной обратной связи;
ингибинами А и В. Ингибин В синтезируется в яичниках и совместно с эстрадиолом подавляет секрецию ФСГ во второй половине фолликулярной фазы цикла (после выбора и роста доминантного фолликула). С возрастом, по мере уменьшения числа фолликулов, снижается продукция ингибина В, что приводит к прогрессивному нарастанию ФСГ, который стремится обеспечить нормальный уровень эстрадиола.

ЛГ и ФСГ определяют первые этапы синтеза половых стероидов в яичниках путем взаимодействия со специфическими рецепторами в тканях гонад. Эффективность гормональной регуляции определяется как количеством активного гормона, так и уровнем содержания рецепторов в клетке-мишени.

Биологическая роль ФСГ:

рост фолликулов в яичниках, пролиферация клеток гранулёзы в фолликулах;

синтез ароматаз – ферментов, метаболизирующих андрогены в эстрогены (продукция эстрадиола);

синтез рецепторов к ЛГ на гранулезных клетках фолликула (подготовка к овуляции);

стимуляция секреции активина, ингибина, инсулиноподобных факторов роста (ИФР), играющих важную роль в фолликулогенезе и синтезе половых стероидов.

Биологическая роль ЛГ:

вызывает овуляцию (совместно с ФСГ);

синтез эстрадиола в доминантном фолликуле;

синтез андрогенов в тека-клетках (клетках оболочки) фолликула;

лютеинизация гранулезных клеток овулировавшего фолликула и формирование желтого тела;

синтез прогестерона и других стероидов в лютеиновых клетках желтого тела.

Пролактин (Прл) – полипептид, синтезируемый клетками аденогипофиза (лактотрофами), контролирует лактацию, стимулирует рост протоков молочных желез, поддерживает функцию желтого тела и синтез прогестерона, обладает различными биологическими эффектами: снижает минеральную плотность костной ткани, повышает активность клеток поджелудочной железы, приводя к инсулинорезистентности (диабетогенное действие), участвует в регуляции обмена веществ, пищевого поведения, циклов сна и бодрствования, либидо и др.

II уровень репродуктивной системы – яичники. Основной структурной единицей яичника является фолликул, содержащий яйцеклетку (ооцит). В половых железах происходит рост и созревание фолликулов, овуляция, образование желтого тела, синтез половых стероидов.

Процесс фолликулогенеза в яичниках происходит непрерывно – с антенатального периода до постменопаузы. При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн. примордиальных (первичных зародышевых) фолликулов. Основная их масса претерпевает атретические изменения (атрезия – обратное развитие) в течение всей жизни и только очень небольшая часть проходит полный цикл развития от примордиального до зрелого с овуляцией и образованием в последующем желтого тела. Ко времени менархе в яичниках содержится 200-450 тыс. примордиальных фолликулов (так называемый овариальный резерв). Из них в течение жизни могут овулировать только 400-500, остальные подвергаются атрезии (около 90%). В процессе атрезии фолликулов важная роль отводится апоптозу (программируемой клеточной гибели) – биологическому процессу, в результате которого происходит полное рассасывание клетки под влиянием собственного лизосомального аппарата. На протяжении одного менструального цикла развивается, как правило, только один фолликул с яйцеклеткой внутри. В случае созревания большего числа возможна многоплодная беременность.

Важная роль в механизмах ауто- и паракринной регуляции функции не только овариальной, но и всей репродуктивной системы принадлежит факторам роста.

Факторы роста (ФР) – биологически активные вещества, стимулирующие или ингибирующие дифференцировку клеток, передающих гормональный сигнал. Они синтезируются в неспецифических клетках различных тканей организма и обладают аутокринным, паракринным, интракринным и эндокринным эффектом. Аутокринный эффект реализуется путем воздействия на клетки, непосредственно синтезирующие данный ФР. Паракринный – реализуется действием на соседние клетки. Интракринный эффект – ФР действует как внутриклеточный мессенджер (передатчик сигнала). Эндокринный эффект реализуется через кровоток на отдаленные клетки.

Наиболее важную роль в физиологии репродуктивной системы играют следующие ФР: инсулиноподобные (ИФР), эпидермальный (ЭФР), трансформирующие (ТФР- α, ТФР-β), сосудистый эндотелиальный (васкулоэндотелиальный) фактор роста (СЭФР), ингибины, активины, антимюллеров гормон (АМГ).

Инсулиноподобные факторы роста I и II (ИФР-I , ИФР-II ) синтезируются в гранулезных клетках и других тканях, стимулируют синтез андрогенов в тека-клетках яичника, ароматизацию андрогенов в эстрогены, пролиферацию клеток гранулезы, образование рецепторов к ЛГ на гранулезных клетках. Их продукция регулируется инсулином.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) – наиболее сильный стимулятор клеточной пролиферации, обнаруживается в клетках гранулезы, строме эндометрия, молочных железах и других тканях; обладает онкогенным эффектом в эстрогензависимых тканях (эндометрий, молочные железы).

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) играет важную роль в ангиогенезе растущих фолликулов, а также мио- и эндометрия. СЭФР повышает митогенную активность эндотелиальных клеток, проницаемость сосудистой стенки. Экспрессия СЭФР повышена при эндометриозе, миоме матки, опухолях яичников и молочных желез, СПКЯ и др.

Трансформирующие факторы роста (ТФР-α , ТФР-β ) стимулируют клеточную пролиферацию, участвуют росте и созревании фолликулов, пролиферации клеток гранулезы; оказывают митогенный и онкогенный эффект, экспрессия их повышена при раке эндометрия, яичников. К белковым веществам семейства ТФР-β относят ингибины, активин, фоллистатин, а также АМГ.

Ингибины (А и В) – белковые вещества, образуются в клетках гранулезы и других тканях, участвуют в регуляции синтеза ФСГ, тормозя ее, подобно эстрадиолу, по сходному механизму обратной связи. Образование ингибина В возрастает в середине фолликулярной фазы цикла параллельно повышению концентраций эстрадиола после выбора доминантного фолликула, а достигнув максимума, тормозит выделение ФСГ.

Активин обнаружен в гранулезных клетках фолликула и гонадотрофах гипофиза, стимулирует синтез ФСГ, пролиферацию клеток гранулезы, ароматизацию андрогенов в эстрогены, подавляет синтез андрогенов в тека- клетках, предотвращает спонтанную (преждевременную, до овуляции) лютеинизацию преовуляторного фолликула, стимулирует продукцию прогестерона в желтом теле.

Фоллистатин – ФСГ-блокирующий белок, секретируется клетками передней доли гипофиза, гранулезы; подавляет секрецию ФСГ.

Антимюллеров гормон (АМГ) – представитель семейства ТФР-β, продуцируется у женщин в гранулезных клетках преантральных и малых антральных фолликулов, играет важную роль в механизмах рекрутирования и селекции фолликулов, является количественным показателем овариального резерва и используется в клинической практике для его оценки и прогнозирования ответа яичников на стимуляцию овуляции, а также может служить маркером гранулезоклеточных опухолей яичников, при которых АМГ существенно повышается. АМГ не контролируется гонадотропинами, не вовлечен в классическую петлю обратной связи (в отличие от ФСГ, эстрадиола и ингибина В), не зависит от фазы цикла и действует как паракринный фактор регуляции репродуктивной системы.

Фолликулогенез в яичниках

В яичнике женщины фолликулы находятся на различных стадиях зрелости. Фолликулогенез начинается с 12-й недели антенатального развития; основная масса фолликулов подвергается атрезии. До конца не известно, какие факторы ответственны за рост примордиальных фолликулов. Примордиальные фолликулы характеризуются одним слоем плоских прегранулезных клеток, небольшим незрелым ооцитом (не завершившим второе деление мейоза), клетки тека (оболочки) отсутствуют.

Стадии роста фолликулов:

Первая стадия роста – от примордиальных до преантральных фолликулов – негормонально-зависимый рост (не зависит от ФСГ). Продолжается примерно 3-4 мес., до образования фолликулов диаметром 1-4 мм. В первичных преантральных фолликулах имеется один слой гранулезных клеток, ооцит начинает увеличиваться, появляется тека. Вторичные преантральные фолликулы характеризуются 2-8 слоями
Вторая стадия – рост преантральных фолликулов до стадии антральных фолликулов. Занимает около 70 суток и происходит в присутствии минимальных концентраций ФСГ – гормонозависимая стадия роста фолликулов. На этой стадии важную роль играют также ИПФР-I и АМГ. Антральные фолликулы имеют в центре полость, заполненную жидкостью, их диаметр к началу менструального цикла составляет 3-4 мм (определяются при УЗИ в любой день менструального цикла), они обладают тенденцией к быстрому росту в ранней фолликулярной фазе (рис. 2, 3).

Рис. 2. Стадии развития фолликула

Третья стадия – селекция (отбор) доминантного фолликула и его созревание, длится около 20 дней, является абсолютно ФСГ-зависимой. Когорта антральных фолликулов на 25-26-й дни предыдущего цикла под действием увеличивающейся концентрации ФСГ вступает в дальнейший рост, достигая 5-6 мм на 2-5-й дни менструального цикла, из них формируется один доминантный фолликул диаметром 18-20 мм, овулирующий под воздействием пика ЛГ. Преовуляторный зрелый фолликул имеет много слоев клеток гранулезы, большую полость, заполненную фолликулярной жидкостью, находится непосредственно под капсулой яичника, ооцит имеет блестящую оболочку и располагается на яйценосном бугорке на одном из полюсов фолликула (рис. 3). Участвуют на этой стадии развития фолликула также ЭФР и ТФР-α, влияющие на пролиферацию клеток гранулезы, а также ИПФР-I, усиливающий действие ФСГ на клетки гранулезы. Весьма важную роль играет СЭФР, обеспечивающий кровоснабжение доминантного фолликула и стромы яичника.

Таким образом, общая продолжительность фолликулогенеза от момента инициации роста примордиальных фолликулов до овуляции зрелого фолликула составляет порядка 200 дней; на фолликулярную фазу очередного менструального цикла приходится лишь завершающая стадия формирования доминантного фолликула и овуляция. Поскольку процессы фолликулогенеза происходят непрерывно, этим можно объяснить наличие в яичниках фолликулов различных стадий зрелости, определяемых эхографически, в любой день менструального цикла (рис. 3).

Овариальный цикл состоит из двух фаз: фолликулярной и лютеиновой. Отсчет фолликулярной фазы цикла начинается с первого дня очередной менструации, при идеальном менструальном цикле первая фаза продолжается около 2-х недель, характеризуется ростом и созреванием доминантного фолликула и завершается его овуляцией, происходящей на 13- 14-й дни цикла. Затем наступает лютеиновая фаза цикла, продолжающаяся с 14-15-го по 28-й дни, в течение которой происходит формирование, развитие и регресс желтого тела. При антепонирующем или постпонирующем цикле продолжительность фолликулярной фазы может отличаться от таковой в идеальном или близком к нему цикле.

Фолликулярная фаза овариального цикла.

Гонадотропин-зависимый рост фолликулов начинается в конце предыдущего менструального цикла. Повышение синтеза и выделения ФСГ гипофизом происходит по принципу отрицательной обратной связи в ответ на снижение уровня прогестерона, эстрадиола и ингибина В при регрессе желтого тела. Под действием ФСГ продолжается рост антральных фолликулов и в ранней фолликулярной фазе менструального цикла (4-5-й дни от начала менструации) их размеры составляют 4-5 мм в диаметре. В этот период ФСГ стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток гранулезы, синтез в них ЛГ-рецепторов, активацию ароматаз и синтез эстрогенов и ингибина. ЛГ в ранней фолликулярной фазе влияет преимущественно на синтез андрогенов – предшественников эстрогенов.

Максимального значения ФСГ достигает к 5-6-му дню менструального цикла, после чего снижается (под действием увеличивающихся концентраций эстрадиола и ингибина В, синтезируемых гранулезой растущих антральных фолликулов), затем опять повышается одновременно с ЛГ к овуляторному пику на 13-14-й дни цикла (рис. 4). Селекция доминантного фолликула происходит к 5-7-му дню цикла из пула антральных фолликулов диаметром 5-10 мм. Доминантным становится фолликул с наибольшим диаметром, с наибольшим числом клеток гранулезы и рецепторов к ФСГ, благодаря чему доминантный фолликул сохраняет способность к дальнейшему росту и синтезу эстрадиола несмотря на снижение уровня ФСГ в крови. Дальнейший рост доминантного фолликула, начиная с середины фолликулярной фазы цикла, становится не только ФСГ-зависимым, но и ЛГ- и ФСГ-зависимым. В быстром росте лидирующего фолликула играют роль и возрастающие концентрации эстрадиола и ФР – ИФР, СЭФР. К моменту овуляции доминантный фолликул достигает размеров 18-21 мм (рис. 3). В остальных антральных фолликулах снижение сывороточного уровня ФСГ вызывает процессы атрезии (апоптоза). В механизмах атрезии незрелых фолликулов определенная роль отводится высоким концентрациям андрогенов, синтезирующихся в этих же маленьких фолликулах (рис. 2, 3).

Овуляция – разрыв зрелого фолликула и выход из него яйцеклетки. Процесс овуляции происходит при достижении максимального уровня эстрадиола в преовуляторном фолликуле (рис. 4), который по положительной обратной связи стимулирует овуляторный выброс ЛГ и ФСГ гипофизом. Овуляция происходит через 10-12 ч. после пика ЛГ или через 24-36 ч. после пика эстрадиола (рис. 4). Процесс разрыва базальной мембраны фолликулапроисходит подвлиянием различных ферментов и биологически активных веществ в лютеинизированных клетках гранулезы: протеолитических ферментов, плазмина, гистамина, коллагеназы, простагландинов, окситоцина и релаксина. Показана важная роль прогестерона, который синтезируется в лютеинизированных клетках преовуляторного фолликула под влиянием пика ЛГ, в активации протеолитических ферментов, участвующих в разрыве базальной мембраны фолликула. Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров, окружающих тека-клетки.

Лютеиновая фаза овариального цикла

После овуляции в полость овулировавшего фолликула быстро врастают образующиеся капилляры, клетки гранулезы подвергаются дальнейшей лютеинизации с образованием желтого тела, секретирующего прогестерон под влиянием ЛГ. Лютеинизация гранулезных клеток морфологически проявляется в увеличении их объема и образовании липидных включений. Желтое тело - транзиторное гормонально-активное образование, функционирующее в течение 14 дней независимо от общей продолжительности менструального цикла. Полноценное желтое тело развивается только в фазе, когда в преовуляторном фолликуле образуется адекватное количество гранулезных клеток с высоким содержанием рецепторов ЛГ. В развитии желтого тела различают следующие стадии:

пролиферации – характеризуется активной лютеинизацией клеток гранулезы под воздействием ЛГ;
васкуляризации – прорастание капилляров в желтое тело;
расцвета – эта фаза приходится на 21-22 дни цикла, характеризует завершение структурного формирования желтого тела, что соответствует прогрессивному нарастанию концентраций половых стероидов (рис. 4); совместное действие прогестерона и эстрадиола способствует преимплантационной подготовке эндометрия (секреторной трансформации);
обратного развития (регресса) – снижение активности желтого тела, связанное с уменьшением количества рецепторов к ЛГ; лютеолитическое действие оказывают также повышенные концентрации эстрадиола и Прл в конце менструального цикла; регресс желтого тела приводит к снижению уровня прогестерона (рис. 4), что вызывает десквамацию эндометрия в матке – цикл повторяется.

Если происходит зачатие и имплантация плодного яйца (на 21-22 дни цикла), формирующийся хорион начинает продуцировать человеческий хорионический гонатропин (ХГЧ), который стимулирует дальнейшее развитие желтого тела. В этом случае формируется желтое тело беременности, которое продолжает синтезировать прогестерон в больших концентрациях, необходимых для пролонгирования беременности. Желтое тело беременности существует до 8-10 недели гестации, затем подвергается регрессу, а гормональную поддержку беременности берет на себя сформировавшаяся к концу 1-го триместра плацента.

Гормональная функция яичников

Циклические процессы в яичнике характеризуются не только морфологическими изменениями фолликулов и желтого тела, но и неразрывно связанными с ними процессами стероидогенеза – образования половых гормонов. В настоящее время общепринятой считается двуклеточная теория биосинтеза стероидов в яичниках, согласно которой ЛГ стимулирует синтех андрогенов в тека-клетках, тогда как ФСГ – синтез ферментов ароматаз, метаболизирующих андрогены в эстрогены в клетках гранулезы.

Стероидпродуцирующими структурами яичников являются клетки гранулезы, тека и, в меньшей степени, строма. Тека-клетки являются главным источником андрогенов, клетки гранулезы – эстрогенов, прогестерон синтезируется в тека-клетках и максимально в лютеиновых клетках желтого тела (лютеинизированных клетках гранулезы). Субстратом для всех стероидов, в том числе надпочечниковых и тестикулярных, является холестерин (рис. 5).

Синтез половых гормонов происходит также и внегонадно. Известно, что в жировой ткани имеется энзимная система Р450 ароматаза, которая участвует в превращении андрогенов в эстрогены. Этот процесс может быть инициирован различными митогенными ФР или самим эстрадиолом. Кроме того, биологически активный тестостерон (дигидротестостерон) также синтезируется внегонадно в периферических тканях-мишенях (волосяные фолликулы, сальные железы) под влиянием фермента 5-α-редуктазы.

Около 96% всех половых стероидов находится в связанном с белками состоянии, в частности, с глобулином связывающим половые стероиды (ГСПС), а также альбуминами, синтез которых осуществляется в печени. Биологическое действие гормонов определяется несвязанными, свободными фракциями, уровень которых изменяется при различных патологических состояниях, в частности инсулинорезистентности, заболеваниях печени и др.

Эстрогены. Основными фракциями эстрогенов являются эстрон (Е 1 ), эстрадиол (Е 2 ), эстриол (Е 3 ). Наиболее биологически активным является эстрадиол. Эстриол явялется периферическим метаболитом эстрона и эстрадиола, а не самостоятельным продуктом секреции яичников. В 1965 г. был описан и четвертый эстроген – эстетрол (Е 4 ), до настоящего времени мало изученный, обладающий слабым эстрогенным действием.

Биологическое действие эстрогенов:

на репродуктивные органы-мишени:
- пролиферация эндо- и миометрия, эпителия влагалища, шейки матки;
- секреция слизи в цервикальном канале;
- рост протоков молочных желез;
на нерепродуктивные ткани-мишени:
- пролиферативные процессы слизистой уретры, мочевого пузыря;
- развитие костно-мышечной системы, повышение минерализации костей (за счет стимуляции синтеза остеобластов);
- уменьшение секреции сальных желез;
- усиление синтеза и созревание коллагена в коже;
- уменьшение гирсутизма (антиандрогенный эффект за счет уменьшения клиренса ГСПС);
- антиатерогенное действие (уменьшение атерогенных фракций липидов);
- распределение жировой ткани и формирование скелета по женскому типу, женский тембр голоса;
- улучшение функций ЦНС (когнитивных и др.);
- протективное действие наэндотелий сосудов (антиатеросклеротическое действие);
- усиление коагуляционных свойств крови, тромбообразование (за счет усиления синтеза факторов свертывания в печени);
- повышение либидо.

Биологическое действие эстрогенов на различные органы и ткани зависит от числа и вида специфических рецепторов и их чувствительности. Установлено наличие двух типов рецепторов к эстрадиолу: ЭР- α – ядерные рецепторы, оказывающие пролиферативное действие, и мембранные ЭР- β , оказывающие антипролиферативное действие.

Гестагены. Основным гестагеном является прогестерон, образующийся преимущественно в желтом теле яичников.

Биологическое действие прогестерона:

Действие прогестерона реализуется через рецепторы типа А и Б. В зависимости от превалирования того или иного типа рецепторов ткани- мишени отвечают разными эффектами. Например, в эндометрии и эпителии молочных желез преобладают ПР типа А , поэтому прогестерон реализует свое антипролиферативное действие (аналоги прогестерона широко используются для лечения и профилактики гиперпластических процессов эндометрия и молочных желез, фиброзно-кистозной мастопатии). В миометрии преобладают ПР типа Б и прогестерон проявляет пролиферативный эффект . Так, по современным представлениям ему отводится важная роль в патогенезе миомы матки, а селективные модуляторы ПР, блокирующие рецепторы типа Б, с успехом используются при лечении этой опухоли.

Андрогены. Основными фракциями андрогенов являются сильный андроген тестостерон, его слабый предшественник андростендион, а также дигидроандростендион (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭА-С). Наиболее биологически активным является метаболит тестостерона – дигидротестостерон, синтезирующийся в периферических тканях-мишенях (волосяные фолликулы, сальные железы) под влиянием фермента 5-α- редуктазы. Основными местами синтеза андрогенов в женском организме являются яичники, надпочечники, а также жировая ткань и кожа с ее придатками.

Биологические эффекты андрогенов:

I уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувствительные к колебаниям уровней половых стероидов внутренние и внешние отделы репродуктивной системы (матка, маточные трубы, слизистая влагалища), а также молочные железы. Наиболее выраженные циклические изменения происходят в эндометрии и составляют маточный цикл.

Маточный цикл

Циклические изменения в эндометрии касаются его функционального поверхностного слоя, состоящего из компактных эпителиальных клеток, и промежуточного, которые отторгаются во время менструации. Базальный слой, не отторгаемый во время менструации, обеспечивает восстановление десквамированных слоев.

Циклические превращения функционального слоя эндометрия протекают соответственно яичниковому циклу в три последовательные стадии– стадия пролиферации, стадия секрецииистадиядесквамации (менструация).

Фаза десквамации. Наблюдающиеся в конце каждого менструального цикла менструальное кровотечение обусловлено отторжением функционального слоя эндометрия. Начало менструации считается первым днем менструального цикла. Продолжительность менструального кровотечения в среднем составляет 3-5 дней. В связи с регрессом желтого тела и резким снижением содержания половых стероидов в эндометрии нарастает гипоксия. Началу менструации способствует длительный спазм артерий, приводящий к стазу крови и образованию тромбов. Гипоксию тканей (тканевой ацидоз) усугубляют повышенная проницаемость эндотелия, ломкость стенок сосудов, многочисленные мелкие кровоизлияния и массивная лейкоцитарная инфильтрация. Выделяемые из лейкоцитов лизосомальные протеолитические ферменты усиливают расплавление тканевых элементов. Вслед за длительным спазмом сосудов наступает их паретическое расширение с усиленным притоком крови. При этом отмечаются рост гидростатического давления в микроциркуляторном русле и разрыв стенок сосудов, которые к этому времени в значительной степени утрачивают свою механическую прочность. На этом фоне и происходит активная десквамация некротизированных участков функционального слоя. К концу 1-х суток менструации отторгается 2/3 функционального слоя, а полная его десквамация обычно заканчивается на 3-й день.

Менструальные выделения содержат кровь и шеечную слизь, богаты лейкоцитами. Менструальная кровь почти не свертывается, она богата ионами кальция, содержит мало фибриногена и лишена протромбина. В среднем за менструацию женщина теряет 50 – 70 мл крови.

Сразу же после отторжения некротизированного эндометрия наступает стадия регенерации , характеризующаяся эпителизацией раневой поверхности эндометрия за счет клеток базального слоя. Процессы регенерации происходят под контролем эстрогенов и способствуют, наряду со спазмом сосудов и тромбообразованием, остановке менструального кровотечения. Некоторые авторы выделяют регенерацию в отдельную стадию маточного цикла.

Фаза пролиферации. Десквамация и регенерация слизистой после менструации заканчивается к 3-5-му дню цикла. Затем под действием увеличивающейся концентрации эстрогенов толщина функционального слоя увеличивается за счет роста всех элементов базального слоя: желез, стромы, кровеносных сосудов. Железы эндометрия имеют вид прямых или несколько извитых трубочек с прямым просветом. Спиральные артерии мало извиты. В стадии поздней пролиферации (11-14 день цикла) железы эндометрия становятся извитыми, штопорообразно закругляются, просвет их несколько расширен. Спиралевидные артерии, растущие из базального слоя достигают поверхности эндометрия, они несколько извиты. Толщина функционального слоя эндометрия к концу фазы пролиферации достигает 7-8 мм.

Фаза секреции (секреторной трансформации) начинается после овуляции на 13-14-й дни цикла, длится 14 дней и непосредственно связана с активностью желтого тела. Она характеризуется тем, что эпителий желез под влиянием прогестерона и эстрадиола начинает вырабатывать секрет, содержащий кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, гликоген.

В ранней стадии фазы секреции (15-18-й дни цикла) появляются первые признаки секреторных превращений. Железы становятся более извитыми, просвет их несколько расширен. В поверхностных слоях эндометрия могут быть очаговые кровоизлияния, связанные с кратковременным снижением эстрогенов после овуляции.

В средней стадии фазы секреции (19-23-й дни цикла), когда концентрация прогестерона максимальна и повышается уровень эстрогенов, функциональный слой эндометрия становится более высоким (9-12 мм) и отчетливо разделяется на 2 слоя. Глубокий (губчатый, спонгиозный) слой, граничащий с базальным, содержит большое количество сильно извитых желез и небольшое количество стромы. Плотный (компактный) слой составляет – 1/4-1/5 толщины функционального слоя. В нем меньше желез и больше соединительнотканных клеток. Наиболее выражена секреция на 20-21 дни цикла. К этому времени в строме эндометрия возникают децидуоподобные превращения (клетки компактного слоя становятся крупными, округлой или полигональной формы, в их цитоплазме появляется гликоген). Спиральные артерии резко извиты, образуют «клубки» и обнаруживаются во всем функциональном слое, проницаемость сосудов возрастает, просветы сосудов расширяются, объем кровоснабжения эндометрия возрастает. Эти изменения в железах и сосудах эндометрия составляют суть его преимплантационной подготовки и по времени синхронизированы с поступлением в полость матки плодного яйца (так называемое имплантационное окно – 7-е сутки после зачатия). Если имплантация пройдет успешно, в дальнейшем под действием увеличивающейся концентрации прогестерона эндометрий подвергнется децидуальной трансформации. При отсутствии беременности в эндометрии наступают дегенеративные изменения.

Поздняя стадия фазы секреции (24-27-й дни цикла) характеризуется нарушением трофики эндометрия и постепенным нарастанием в нем дегенеративных изменений. Уменьшается высота эндометрия, сморщивается строма функционального слоя, усиливается складчатость стенок желез, и они приобретают звездчатые или пилообразные очертания. На 26-27-й день цикла в поверхностных слоях компактного слоя наблюдаются лакунарное расширение капилляров и очаговые кровоизлияния в строму. Состояние эндометрия, подготовленного таким образом к распаду и отторжению, называется анатомической менструацией и обнаруживается за сутки до начала клинической менструации (кровотечения).

Слизистая оболочка перешейка матки по морфологическому строению сходна с эндометрием, однако в ней не различают функционального и базального слоя.

В канале шейки матки также происходят циклические изменения. Во время менструаций происходит десквамация не слизистой оболочки канала шейки матки, а лишь поверхностного ее эпителия. Под действием эстрогенов в фолликулярной фазе цикла цервикальный канал расширяется, наружный зев приоткрывается (положительный «симптом зрачка»), увеличивается продукция шеечной слизи, достигая максимума к моменту овуляции (положительный «симптом папоротника», «симптом натяжения шеечной слизи» – 8-10 см). Под влиянием прогестерона в лютеиновой фазе цикла цервикальныйканалсужается,наружныйзевзамыкается (отрицательный

«симптом зрачка»), шеечная слизь становится густой, плотной, не растягивается (табл. 1), слизистая оболочка шейки матки, влагалища приобретает цианотичный оттенок.

Циклические изменения происходят и в слизистой оболочке влагалища , которая представлена многослойным плоским неороговевающим эпителием.Так в первую половину цикла, под влиянием эстрогенов

происходит пролиферация промежуточного и поверхностного слоев слизистой оболочки. Во влагалищном мазке преобладают зрелые, поверхностные клетки, карио-пикнотический индекс (КПИ) высокий – 60-80% в преовуляторный период (табл. 1). Во вторую фазу цикла под влиянием прогестерона идет апоптоз и слущивание поверхностных клеток. В мазке преобладают промежуточные клетки, они принимают вытянутую форму и располагаются преимущественно группами (индекс скученности; КПИ низкий – 20-25%, см. табл. 1).

Таблица 1. Тесты функциональной диагностики

Примечание: ТФД – тесты функциональной диагностики, КПИ – карио- пикнотический индекс, БТ – базальная температура; дни менструального цикла: 0 – день овуляции, цифры со знаком «-» – дни до овуляции (фолликулярная фаза цикла), цифры со знаком «+» – дни после овуляции (лютеиновая фаза цикла).

В молочных железах под влиянием эстрогенов в первой половине менструального цикла идет пролиферация эпителия млечных ходов, а во вторую фазу под влиянием прогестерона – пролиферация секреторного эпителия в ацинусах (дольках).

Посмотреть и купить книги по УЗИ Медведева: