Гирсутизм: патогенез, клиника, диагностика, лечение. Синдром гиперпролактинемии. Нормальный синтез андрогенов

Гиперпролактинемия - распространенный синдром (1,7% популяции), сопутствующий другим заболеваниям и самостоятельное гипоталамо-гипофизарного заболевания.

Гирсутизм - одно из проявлений синдрома; существует точка зрения, что повышение пролактина влечет повышение другого гормона гипофиза - АКТГ и индуцированную им секрецию андрогенов надпочечников, в результате чего концентрация свободного тестостерона растет, активируется рост волос на теле и секреция кожного сала. Однако в действительности нежелательные волосы, растущие по мужскому типу, возникают лишь у четверти женщин с диагностированной гиперпролактинемией. Возможной причиной этого несоответствия является торможение активности фермента 5α-редуктазы под действием пролактина; в результате этого дигидротестостерон, образующийся из свободного тестостерона под влиянием этого фермента, у женщин часто бывает в норме и не оказывает стимулирующего действия на волосяные фолликулы [Мельниченко].

Лечение гиперпролактинемии в большинстве случаев заключается в приеме дофаминомиметиков (например, бромокриптина) и/или лечении провоцирующих заболеваний. Увы, даже если уровень пролактина, а вслед за этим и тестостерона, придет в норму, волосы, отросшие за это время, никуда не выпадут. Положительная сторона в том, что прекратится дальнейшая стимуляция волосяных фолликулов и процесс .

Диагноз гиперпролактинемии ставят при условии наличия повышенного содержания пролактина в сыворотке крови в нескольких образцах. Назначением анализов и ведением людей, страдающих гиперпролактинемией, занимается эндокринолог.

Проявления и причины гиперпролактинемии

Клинические проявления гиперпролактинемии для женщин:

• Нарушение менструального цикла (70%): удлинение цикла (олигоменорея) или отсутствие менструаций (аменорея);
• Бесплодие из-за ановуляторных циклов или укорочения их лютеиновой фазы;
• Гирсутизм , акне, жирная кожа и др. признаки повышенного содержания андрогенов;
• Снижение либидо, отсутствие оргазма (фригидность);
• Галакторея (выделения из молочных желез);
• Набор веса (увеличение содержание глюкозы и секреции инсулина) с развитием ожирения и инсулинорезистентности;
• Компрессия хиазмы зрительных нервов с ограничением полей зрения (при разрастании объемного процесса в гипофизе);
• Несахарный диабет (при компрессии ножки гипофиза);
• Остеопороз;
• Головные боли, депрессии, брадикардия и прочие неврологические синдромы.

Гиперпролактинемия может быть первичной, вторичной, физиологическая или идиопатической:

• Первичная (микро-, макропролактиномы, синдром «пустого» турецкого седла, хроническая внутричерепная гипертензия, гормонально-неактивные аденомы, объемные образования в области турецкого седла, воспалительные или инфильтрационные заболевания, как саркоидоз, туберкулез и гистиоцитоз);
• Вторичная (прием лекарств, почечная недостаточность, цирроз печени, синдром поликистозных яичников, недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз);
• Физиологическая (беременность, раздражение соска молочной железы, гипогликемия, стресс, хирургические вмешательства, инфаркт миокарда, физические нагрузки, избыток белков в рационе);
• Идиопатическая (причины неизвестны).

Гиперпролактинемию лечат в основном до восстановления овуляции, месячного цикла и уменьшения размера опухоли, если она есть. Для этого применяют дофаминомиметики. Прочесть подробнее о диагностике и лечении гиперпролактинемии можете в пособии [Мельниченко].

В случае вторичной и физиологической гиперпролактинемии уровень гормона приходит в норму при излечении/компенсации первичного заболевания или отмене препаратов/процедур, провоцирующих гиперпролактинемию.

Как сдавать кровь на пролактин

В течение дня уровень пролактина различный, поэтому кровь сдают утром натощак минимум через час (лучше 2) после пробуждения (для этого времени рассчитаны лабораторные нормы). Женщины сдают кровь на 3-5 день после начала кровотечений или за столько же до них. Если менструации у вас идут 3 дня, то сдаете на 3-й, если 5 - то на 5-й. Не идите сдавать кровь сразу, как пришли в больницу - отдышитесь минут 15-30. Накануне сдачи крови нужно исключить секс, физические нагрузки, расслабляющую ванну, погрешности в питании (есть как обычно, без ограничений и без обжорства, исключить алкоголь). Я живу совсем рядом с лабораторией и поэтому долго пренебрегала правилом сдавать кровь через час-два в спокойном состоянии. А разница, между прочим, в моем случае была 20%.

При исследовании крови на пролактин возможна ситуация завышенных значений при отсутствии клинических проявлений. Этот феномен связан с гетерогенностью пролактина: не все фракции циркулирующего в крови гормона имеют сродство с рецепторами в органах-мишенях. Некоторые авторы полагают, что треть людей с гиперпролактинемией совершенно здоровы, поскольку у них повышен лишь макропролактин, который имеет низкую биологическую активность. Поэтому при отсутствии или неоднозначности клинических симптомов врач выписывает вам бромокриптин, попробуйте сдать анализы на макропролактин. На всякий случай.

Препараты, провоцирующие гиперпролактинемию

Некоторые лекарственные препараты способны поднять уровень пролактина в 3-10 раз [Горобец, Юнилайнен]. Список препаратов, повышающих уровень пролактина в сыворотке крови [Мельниченко, Хили]:

• Ингибиторы рецепторов дофамина:
  • Нейролептики из групп фенотиазида (терален, тизерин, неулептил, мажептил, меллерил, сонапакс, аминазин, трифтазин), бутирофенона (бенперидол, дроперидол, галоперидол, галопер, сенорм), тиоксантена (хлорпротиксен, флюанксол, клопиксол), бензамидов (сульпирид, эглонил), дифенил-бутилпиперидина (пимозид).
  • Противорвотные средства с метоклопрамидом (домперидон, домперон, мотилиум, метоклопрамид, реглан, церукал).
• Исчерпывающие запас дофамина: резерпин (гипотензивное, нейролептическое средство).
• Ингибиторы синтеза дофамина: метилдопа (гипотензивное средство) (торговое название: Допегит, Альдомет, Допанол).
• Тормозящие синтез дофамина: наркотики - опиаты, морфин, героин, кокаин.
• Стимуляторы серотонинергической системы: амфетамины, галлюциногены
• Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов: циметидин (гистодил, тагамет, симесан), ранитидин (гистак, зантак, раниберл, ранитидин), фамотидин (гастросидил, квамател, ульфамид).
• Эстрогены (гормональные контрацептивы)
• Антагонисты кальция: верапамил
• Трициклические антидепрессанты, ингибиторы захвата моноаминооксидазы: фенотизины, амитриптилин, анафранил, оксепин, мелипрамин (имапрамин), аурорикс.

1. Г.А. Мельниченко, Е.И. Марова, Л.К. Дзеранова, В.В. Вакс. «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин: Пособие для врачей ». - Москва: ГУ «Эндокринологический научный центр РАМН». Институт клинической эндокринологии, 2007. - 33 с.
2. Горобец Л.Н., Поляковская Т.П., Литвинов А.В. и др.Проблема остеопороза у больных с психическими расстройствами. Часть 1 // Социальная и клиническая психиатрия. - 2012. - Т. 22, № 3. - С. 107-112.
3. Юнилайнен О.А., Доровских И.В.Гиперпролактинемия, ассоциированная с приемом нейролептиков // Социальная и клиническая психиатрия. - 2013. - Т. 23, № 1. - С. 100-106.
4. Хили, П. Дифференциальный диагноз внутренних болезней: алгоритмический подход / П.М. Хили, Э. Дж. Джекобсон // М. Из-во Бином, 2010. - 280 с., илл.

Пролактин - гормон, принимающий очень важное участие во многих процессах, происходящих в организме, обеспечивая, в частности, нормальное функционирование репродуктивной системы. Этот гормон вырабатывается лактотрофами - клетками передней доли гипофиза.

Обычно уровень пролактина в крови повышается во время беременности и грудного вскармливания, что и приводит к выработке молока. Как только женщина перестает кормить ребенка, уровень пролактина снижается до нормы. Если же женщина не беременна или период лактации (грудного вскармливания) давно закончился, а уровень пролактина до сих пор повышен, то имеет смысл говорить о гиперпролактинемии .

Гиперпролактинемия - это повышение уровня гормона пролактина в крови. Пролактин наряду с лютеинизирующим (ЛГ) и фолликулостимулирующим (ФСГ) гормонами вырабатываются в эндокринной железе гипофиза. Гипофиз является своеобразным «дирижером» эндокринной системы, регулируя деятельность различных желез внутренней секреции - щитовидной железы, надпочечников, яичников и яичек, путем выработки соответствующих гормонов.

Пациент может предъявлять большое количество разнообразных жалоб: увеличение массы тела, быструю утомляемость, сухость кожных покровов, выпадение волос, ломкость ногтей, появление одышки, склонность к запорам. Вы с трудом встаете утром, жизнь становиться безрадостной, все протекает как в «замедленном» кино. При нарастании симптомов недостаточной функции щитовидной железы появляется одутловатость и бледность лица, оно становиться похожим на восковую маску. Больные отмечают выраженную зябкость, огрубевает голос, появляется склонность к редкому сокращению сердца (брадикардия - пульс не более 40-50 ударов в минуту). Крайне опасным при длительно не леченном гипотиреозе является наступление гипотиреоидной комы, которая сопровождается крайне высокой смертностью.

Пациент должен помнить, что каждый из изложенных клинических признаков в отдельности не означает, что возникли проблемы с «работой» щитовидной железы. Однако резкое усиление признака или сочетание нескольких симптомов должно насторожить и побудить Вас обратиться к врачу-эндокринологу.

СИМПТОМАТИКА ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Одним из симптомов, которые должны насторожить женщину, является нарушение менструального цикла (редкие менструации или полное их отсутствие - аменорея), поскольку повышенный уровень пролактина нарушает синтез фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), регулирующих менструальный цикл.

Повышение уровня пролактина является одной из частых причин бесплодия и наиболее частой причиной гормональных форм бесплодия у женщин. Также пациентки могут испытывать головные боли, в некоторых случаях может наблюдаться снижение полового влечения, нарушение овуляции, выделение молозива или молока из молочных желез (галакторея). Такие нарушения, как гирсутизм (оволосение), гиперандрогения (повышение уровня мужских половых гормонов) и акне встречаются у 20-25% пациенток с гиперпролактинемией.

В мужском организме избыток пролактина приводит к уменьшению уровня тестостерона в крови, в результате чего снижается интерес к половой жизни (либидо), развивается импотенция и бесплодие.

ПРИЧИНЫ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Существует множество факторов, приводящих к повышению уровня пролактина. Выделяют физиологическую и патологическую гиперпролактинемию .

В физиологических условиях стимуляция высвобождения пролактина наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, полового акта (у женщин), раздражения сосков, приема белковой пищи. Секреция пролактина может стимулироваться физическими нагрузками (бегом или ездой на велосипеде), но только тогда, когда достигается анаэробный порог. Пролактин часто называется стрессовым гормоном, однако концентрация пролактина повышается, когда стрессогенные факторы сопровождаются системными признаками, например, гипотонией или обмороком.

Патологическая гиперпролактинемия вызывается опухолями гипофиза (микро- и макропролактиномами), различными заболеваниями (первичный гипотиреоз, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, синдром поликистозных яичников и др.). Патологическая гиперпролактинемия может быть первичной и вторичной.

Первичная гиперпролатинемия наблюдается при:

• при нарушении синтеза пролактинингибирующего фактора гипоталамусом;
• при наличии артериовенозных анастомозов в области гипоталамуса;
• при дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы;
• при воспалительном поражении гипофиза и гипоталамуса;
• при травматическом поражении ножки гипофиза (во время операции);
• при пролактинсинтезирующих опухолях гипофиза;
• при пролактиномах (микро- и макроаденомы гипофиза);
• при болезни Иценко-Кушинга, акромегалии;
• при синдроме «пустого» турецкого седла;

Вторичная гиперпролактинемия наблюдается при:

• при гипотиреозе, диффузном токсическом зобе;
• при заболеваниях почек, печени, гипернефроме почки, раке легких, раке шейки матки;
• при климактерическом, предменструальном синдромах, синдроме поликистозных яичников;
• при гиперандрогении;
• после операций, травм, при поражении грудной клетки вирусом Варицелла-Зостера;
• после частых выскабливаний полости стенок матки, ручном обследовании стенок полости матки;
• при применении антидепрессантов, резерпина, морфина, контрацептивных препаратов (нон-овлона, ригевидона, тризистона).

Уровень пролактина может повышаться при приеме некоторых лекарственных препаратов в больших дозах: нейролептиков, антидепрессантов, гипотензивных средств, простагландинов, эстрогенов и пероральных контрацептивов.

Следует отметить, что довольно часто повышенный уровень пролактина встречается и при отсутствии видимой причины. В этом случае говорят об идиопатической форме гиперпролактинемии. Ее причина кроется в повышенной функции клеток гипофиза, количество которых при этом остается нормальным или увеличивается крайне незначительно.

ДИАГНОСТИКА ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Ведущим методом в обследовании больных с гиперпролактинемией принадлежит гормональному обследованию - определению пролактина в крови. Забор крови производится из вены, в утренние часы, между 5-м и 8-м днями менструального цикла. Перед забором крови женщина должна хорошо отдохнуть и воздержаться от половых контактов. Диагностика гиперпролактинемии включает в себя:

• определение уровня пролактина и других гормонов в плазме крови;
• краниограмму (рентгеновский снимок головы);
• рентгеновскую компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную (МРТ) томографию головы;
• исследование глазного дна и полей зрения.

Как правило, при повышенном уровне гормона необходимы повторные определения (не менее 3-х). Это связано с возможностью временного повышения уровня пролактина, которое не говорит о наличии какого-либо заболевания. При уровне пролактина примерно до 2500 мМе/л, как правило, наблюдается, функциональная гиперпролактинемия, при которой не определяются изменения в области турецкого седла (в котором расположен гипофиз), пробы с метоклопрамидом и тиролиберином положительны. Эти пробы помогают определить наличие или отсутствие опухолей (пролактином). При функциональной гиперпролактинемии часто встречаются такие заболевания, как поликистоз яичников, гирсутизм и другие проявления гиперандрогении, нарушения жирового обмена, наружный генитальный эндометриоз, воспалительные заболевания гениталий и спаечный процесс в малом тазу.

Диагноз гиперпролактинемии может быть поставлен при двукратном обнаружении повышенного уровня пролактина. Для большинства лабораторий верхняя граница нормы гормона - 500 мМЕ/л или 25 нг/мл. Уровень пролактина в какой-то степени может указать на причину гиперпролактинемии: при уровне пролактина, превышающем 200 нг/мл (4000 мЕд/л), обычно имеется макроаденома гипофиза; при уровне пролактина менее 200 нг/мл (4000 мЕд/л) наиболее вероятные диагнозы - микроаденома гипофиза или идиопатическая гиперпролактинемия.

Помимо определения уровня пролактина, необходимо обязательно проверить функцию щитовидной железы , а также определить уровень других гормонов.

Для диагностики органической гиперпролактинемии следует также сделать краниограмму - рентгеновский снимок черепа в 2 проекциях - для визуализации турецкого седла. У 20% больных на краниограмме определяется увеличенное седло, «двойное» дно, расширение входа в турецкое седло, что является признаками наличия пролактиномы (макроаденомы) гипофиза. В тех случаях, когда на краниограмме изменения отсутствуют, рекомендуется проведение рентгеновской компьютерной томографии для выявления микропролактином гипофиза размером менее 10 мм, или магнитно-резонансной томографии. Последние два метода обладают значительно большей точностью и информативностью.

Если подтверждается наличие макроаденомы, проводится обследование глазного дна и полей зрения для выявления распространения опухоли за пределы турецкого седла - на перекрест зрительных нервов.

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Учитывая множественность причин гиперпролактинемии , лечение этой серьезной проблемы должно осуществляться комплексно: наряду с традиционными медикаментозными, хирургическими, лучевыми методами необходимо включить в программу лечения препараты, способствующие укреплению иммунной системы, эффективные противовоспалительные гомеопатические, антигомотоксикологические, витаминные, биостимулирующие препараты.

Необходимо составлять индивидуальную программу лечения, подобранную с учетом результатов обследований конкретного пациента.

У взрослых есть два типа волос: пушковые и терминальные. Третий тип волос — лануго — имеет место только у плода и новорожденного. Пушковые волосы являются непигментированными, мягкими и покрывают все тело. Терминальный волос является пигментированным, толстым и покрывает скальп, подмышечные зоны и лобковую зону.

имеет 3 стадии роста:

• анаген (фаза роста);
• катаген (фаза инволюции, волосы перестают расти и выходят из волосяных фолликулов;
• телоген (фаза отдыха, предшествует потере волос).

Андрогены отвечают за конверсию пушковых волос в терминальные в пубертатном периоде, следствием чего является появление лобкового и аксилярного оволосения. Аномальное увеличение терминальных волос может происходить вследствие гиперпродукции андрогенов или роста активности фермента 5а-редуктазы, которая конвертирует тестостерон в более активный андроген дигидротестостерон (ДГТ), который является основным стимулятором развития терминальных волос.

Гирсутизм

Гирсутизм — это рост терминальных волос в андрогенчувствительных зонах женщины — на лице, груди, спине, нижней части живота и внутренней поверхности бедер. Часто рост лобковых волос происходит по мужскому типу и имеет ромбовидную форму, в отличие от треугольной формы чисто женского лобкового оволосения.

Основными причинами гирсутизма являются:

• рост действия экзогенных ;
• увеличение яичниковой или надпочечниковой продукции андрогенов;
• повышение чувствительности органов-мишеней к действию андрогенов вследствие повышения активности 5а-редуктазы.

Модуляторами действия андрогенов в организме могут быть ферменты и белки:

1) глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ). Этот модулятор связывает циркулирующие андрогены, уменьшает уровень циркулирующих, свободных андрогенов; только свободные андрогены достигают клеток-мишеней;

2) 5а-редуктаза — энзим, конвертирует андрогены в дигидротестостерон.

Вирилизация — развитие мужских черт: снижение тембра голоса, фронтальное облысение, рост мышечной массы, клиторомегалия, атрофия молочных желез и приобретения мужских контуров тела.

Исследование причин гирсутизма и вирилизма у женщин является сложным процессом и требует понимания процессов пубертатного развития, функции надпочечников, яичников, особого внимания к изменению синтеза глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и эстрогенов.

Дифференциальная диагностика причин гирсутизма

• Синдром поликистозных яичников
• Гиперплазия надпочечников с началом во взрослом возрасте
• Андрогенпродуцирующие опухоли яичников и надпочечников
• Гиперпролактинемия
• Влияние экзогенных андрогенов
• Идиопатические

Нормальный синтез андрогенов

Надпочечники состоят из двух компонентов: коры, которая отвечает за синтез глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов, и мозгового вещества, участвующего в синтезе катехоламинов. Кора надпочечников имеет три слоя. Внешний слой, гранулезно продуцирует альдостерон и регулируется ренин-ангиотензиновую систему. Эта зона не имеет фермента 17а-гидроксилазы и, следовательно, кортизол и андрогены в ней не синтезируются. Между внутренними слоями, продуцирующими кортизол и андрогены, не образуются альдостерон вследствие отсутствия фермента альдостерон-синтазы. Эти два внутренних слоя коры надпочечников регулируются адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

Указанный гормон регулирует конверсию холестерола в прегненолон путем гидроксилирования и расщепления косвенного цепи. Прегненолон конвертируется в прогестерон и, наконец, — в альдостерон или кортизол или шунтируется для продукции половых стероидов.

В надпочечниках андрогены синтезируются с их предшественником — 17а-гидроксипрегненолоном, который конвертируется в дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭАС), андростендион и, наконец — в тестостерон. ДГЭА и ДГЭАС является крупнейшей группой надпочечников андрогенов; другие андрогены в них синтезируются в незначительном количестве.

В яичниках клетки внутренней тека-оболочки фолликулов (тека-клетки) стимулируются лютеинизирующим гормоном к продукции андростендиона и тестостерона. Андростендион и тестостерон в дальнейшем ароматизируются в гранулезных клетках в эстрон и эстрадиол, соответственно, в ответ на действие ФСГ. Итак, повышение соотношения ЛГ / ФСГ может привести к увеличению синтеза андрогенов.

Патологическая продукция андрогенов

Повышение продукции андрогенов может быть следствием как надпочечниковых, так и яичниковых расстройств. Учитывая, что синтез стероидных гормонов корой надпочечников стимулируется АКТГ недифференцированным путем, повышение уровня АКТГ приводит к росту продукции стероидных гормонов, в том числе андрогенов. При наличии энзимного дефекта, ближайший к дефекту предшественник аккумулируется и шунтирует на другой путь развития. Так, энзимный блок синтезируя как кортизол, так и альдостерон, приводит к росту продукции андрогенов.

В яичниках роста ЛГ или соотношение ЛГ / ФСГ также приводит к чрезмерной продукции андрогенов. Независимо от причины, повышение продукции андрогенов приводит к гирсутизму и может способствовать развитию вирилизма.

Заболевания надпочечников

Заболевания надпочечников, которые могут повлечь вирилизации у женщин, разделяют на 2 группы: ненеопластические и неопластические заболевания. Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников могут быть представлены аденомами или карциномами (раком). Аденомы надпочечников обычно вызывают чрезмерную продукцию глюкокортикоидов, вирилизирующие последствия редки. могут более быстро прогрессировать и вызывать значительное повышение уровня глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенных стероидов.

Синдром Кушинга

Синдром Кушинга характеризуется избыточной продукцией кортизола. Учитывая, что промежуточными продуктами синтеза кортизола являются андрогены, синдром Кушинга может сопровождаться сопутствующим гиперандрогенным состоянием. Причинами развития синдрома Кушинга могут быть аденомы гипофиза, эктопическая продукция АКТГ, опухоли надпочечников.

При синдроме Кушинга, вызванном развитием аденомы гипофиза, имеет место гиперсекреция АКТГ. Паранеопластический синдром, например негипофизарные АКТГ-продуцирующие опухоли, также приводит к росту уровня АКТГ. Опухоли надпочечников обычно сопровождаются снижением уровня АКТГ вследствие отрицательной обратной связи с повышением уровня надпочечников стероидных гормонов. Все три причины приводят к чрезмерной продукции глюкокортикоидов — глюкокортикоидного эксцесса, что и вызывает развитие синдрома Кушинга, а также гирсутизм, акне, нерегулярные менструальные кровотечения вследствие гиперпродукции андрогенов надпочечниками.

При подозрении на синдром Кушинга диагноз подтверждают с помощью ночного дексаметазонового супрессорного теста. Если имеет место нормальная отрицательная обратная связь от экзогенного стероидного гормона, надпочечники должны уменьшить гормональную продукцию в ответ на дексаметазон. Уровень кортизола в плазме крови измеряют следующее утро. Если уровень кортизола <5 мг / дл, диагноз синдрома Кушинга исключается. Уровень кортизола > 10 мг / дл считается диагностическим, тогда как значение в пределах 5-10 мг / дл — неопределенными. Для подтверждения диагноза оценивают уровень свободного кортизола в 24-часовой количества мочи.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Врожденная гиперплазия коры надпочечников — это комплекс дефицитов энзимов, включенных в стероидогенез. Наиболее частым нарушением является дефицит 21а-гидроксилазы. Энзимный блок на этом уровне приводит к накоплению 17а-гидроксипрогестерона (17-ОГП), который шунтирует в круг синтеза андрогенов.

Пациентки с врожденной гиперплазией коры надпочечников не синтезируют кортизол или минералокортикоиды, что проявляется адреналовой недостаточностью и потерей натрия при рождении. Новорожденные женского пола имеют неопределенные гениталии вследствие избытка продукции андрогенов. При более мягкой форме гиперплазии коры надпочечников с началом во взрослом возрасте степень дефицита может варьировать и часто имеют место лишь признаки мягкой вирилизации или нерегулярность ритма менструаций.

Другие типы врожденной гиперплазии коры надпочечников, которые ассоциируются с вирилизацией, включают дефицит 11р-гидроксилазы и 3р-гидроксистероид-дегидрогеназы (3р- ГСД). Пациентки с дефицитом 11р-гидроксилазы имеют сходные симптомы избыточной продукции андрогенов — предшественники аккумулируются и шунтируются на синтез андростендиона и тестостерона.

Пациентки с дефицитом 3Р-ГСД аккумулируют ДГЭА вследствие невозможного преобразования прегненолона в прогестерон, или ДГЭА уменьшает синтез андрогенов. ДГЭА и ДГЭАС имеют мягкое андрогенное действие. В случае присутствия этого дефекта у гонадного стероидогенеза у мужчин имеет место феминизация, а у женщин — гирсутизм и вирилизация. Все пациентки имеют нарушенный синтез кортизола и различные степени избытка или дефицита минералокортикоидов, в зависимости от локализации энзимного блока.

При подозрении на врожденную гиперплазию коры надпочечников, определяют уровень 17-ОГП, так как дефицит 21а-гидроксилазы является наиболее частым. Если 17-ОГП повышен (> 200 нг / дл), диагноз подтверждают тестом со стимуляцией АКТГ. Препарат АКТГ (кортрозин) вводят в / в и через 1 ч измеряют уровень 17-ОГП. Значительный рост уровня 17-ОГП свидетельствует о врожденной гиперплазии коры надпочечников, несколько ниже значения могут свидетельствовать о врожденной гиперплазией коры надпочечников с более поздним началом во взрослом возрасте или гетерозиготности по дефициту 21а-гидроксилазы.

Функциональные расстройства яичников

Заболевания яичников, которые могут повлечь вирилизацию, разделяют на ненеопластические и неопластические. Ненеопластические поражения включают поликистозные яичники, тека-лютеиновые кисты, стромальную гиперплазию и стромальный гипертекоз. Неопластические заболевания варьируют и часто приводят к быстрому началу вирилизации.

Ненеопластические заболевания яичников

Синдром поликистозных яичников

Во время беременности может развиваться лютеома — доброкачественная опухоль, которая растет в ответ на стимуляцию ХГЧ. Эта опухоль может вызывать значительное повышение уровня тестостерона и андростендиона и, соответственно, вирилизации у 65% плодов женского пола. Эти изменения исчезают после родов.

Другие опухоли яичников

Избыточный синтез андрогенов может иметь место и при других опухолях яичников — цистаденоме, опухоли Крукенберга. Эти опухоли не секретируют андрогены, но стимулируют пролиферацию прилегающей стромы яичников, что, в свою очередь, может привести к избыточной секреции андрогенов.

Медикаментозные препараты и экзогенные гормоны

Значительное количество медикаментозных препаратов может влиять на уровень циркулирующего ГСПГ, циркулирующий тестостерон, оставляя небольшое количество «свободного» тестостерона для взаимодействий на клеточном уровне. Андрогены и кортикостероиды уменьшают уровень ГСПГ, освобождая большее количество «свободного» тестостерона в циркуляции. Пациентки, которые получают анаболические стероиды, даназол или тестостерон, часто имеют гирсутизм и вирилизации. Такие препараты, как миноксидил, фенитоин, диазоксид, циклоспорин могут вызывать гирсутизм, не влияя на синтез андрогенов.

Идиопатический гирсутизм

Существуют национальные, семейные и расовые различия степени оволосения тела. Гирсутизм считается идиопатическим при отсутствии патологии яичников и надпочечников, при экзогенном воздействии андрогенов или употреблении определенных медикаментозных препаратов.

Пациентки могут иметь увеличенную продукцию андрогенов, хотя многие из них имеют нормальный уровень циркулирующих андрогенов. В этих случаях может иметь место рост периферической продукции андрогенов вследствие повышения активности 5а-редуктазы на уровне кожи и волосяных фолликулов.

Клиническая манифестация . Пациенток опрашивают относительно начала, прогрессирования и симптомов гирсутизма и вирилизации, выясняют пубертатный, менструальный и репродуктивный, а также семейный (генетические нарушения, включая гиперплазию надпочечников) анамнез, наличие приема медикаментов, которые влияют на уровень ГСПГ или изменяют внутреннюю андрогенную активностью.

Объективное обследование включает оценку типа роста волос (лицо, грудь, спина, живот, внутренние поверхности бедер), а также оценку наличия фронтального облысения, контуров тела. Оценку выраженности гирсутизма проводят по шкале Ферримана-Голуэе.

Обследование молочной железы может выявить атрофические изменения. При гинекологическом исследовании оценивают линию роста лобковых волос, величину клитора, размеры яичников. Проявляют кушингоидные черты, наличие акантоза (утолщенной, бархатной гиперпигментации в аксиллярной зоне и на шее), что может быть проявлением СПКЯ.

Диагностика . Лабораторные исследования включают определение уровня свободного тестостерона, 17-ОГП, ДГЭАС и пролактина. Повышение уровня 17-ОГП (измеряют утром) позволяет заподозрить врожденную гиперплазию надпочечников. Повышение уровня свободного тестостерона подтверждает чрезмерную продукцию андрогенов, сопроводительное повышения ДГЭАС свидетельствует о поражении надпочечников.

Увеличение уровня ДГЭАС> 700 мкг / дл подозрительно относительно возможной опухоли надпочечников. Наличие опухоли надпочечников определяют с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Выполняют тест с АКТГ и оценивают содержание кортизола в 24-часовом анализе мочи для диагностики синдрома Кушинга.

Если уровень ДГЭАС является нормальным или несколько повышенным, подозревают поражения яичников и с целью исключения опухоли яичников выполняют ультрасонографию или компьютерную томографию. Повышение соотношения ЛГ / ФСГ> 3: 1 свидетельствует о СПКЯ. Быстрое начало вирилизации и уровень > 200 нг / дл может свидетельствовать о наличии андрогенсекретирующей опухоли яичника.

Для подтверждения генеза чрезмерной продукции андрогенов используют магнитно-резонансную томографию и селективный анализ венозной крови для выявления локализации поражения. У женщин с гирсутизмом и нормальным уровнем свободного тестостерона определяют активность 5а-редуктазы для выявления роли увеличенной периферической энзимной активности в развитии гирсутизма.

Лечение . Существуют различные варианты лечения гирсутизма в зависимости от причины и выраженности клинических проявлений. Супрессия действия надпочечниковых андрогенов при отсутствии опухоли надпочечников может быть достигнута назначением глюкокортикоидов (преднизон, преднизолон). Финастерид ингибирует энзим 5а-редуктазу, что уменьшает периферическую конверсию тестостерона в дигидротестостерон. Антиандрогены (ципротерон-ацетат (андрокур), спиронолактон) могут быть эффективными. В случае опухолей яичников выполняют хирургическое лечение.

Яичниковые ненеопластические заболевания, сопровождающиеся увеличением продукции андрогенов, подлежат супрессии путем применения комбинированных оральных контрацептивов, что приводит к супрессии выделения ЛГ и ФСГ, а также росту ГСПГ.

Наиболее эффективным является Диане-35, который как гестагенный компонент содержит ципротерон-ацетат с антиандрогенными свойствами. Гестагены также могут быть применены у пациенток с противопоказаниями к эстрогенной терапии. Прогестины уменьшают уровень ЛГ и, следовательно, продукцию андрогенов (андрокур и др.). Кроме того, растет катаболизм тестостерона, что ведет к уменьшению его уровня.

С целью супрессии ЛГ и ФСГ могут быть применены агонисты ГнРГ (золадекс, декапептил, диферелин т.п.). Длительное применение агонистов ГнРГ может привести к гипоэстрогенному состоянию и потребовать заместительной эстрогенной терапии.

Пациенткам с медикаментознозависимым гирсутизмом рекомендуют прекратить прием андрогенстимулирующих препаратов. Симптоматическая терапия включает депиляцию, электролизис, сбривание волос и другие косметические процедуры. Сбривание волос не увеличивает его рост и сопровождается меньшим риском фолликулита и образования рубцов.

Эта форма связана с гиперплазией коры надпочечников. В 95% случаев ее считают обусловленной наследственным дефицитом 11- или 21-гидроксилазы и другими причинами. При этом дефиците повышается синтез кортикостероидов, что приводит к стимуляции выделения гипофизом АКТГ, а это, в свою очередь, ведет к усилен­ной секреции андрогенов корой надпочечников с последующей гиперплазией ее.

Для подтверждения гирсутизма надпочечникового генеза необ­ходимы рентгенография, УЗИ, сцинтиграфия, компьютерная или магнитно-резонансная томография.

Для установления источника выделения андрогенов и проведения патогенетической терапии необходимо использовать клинические, лабораторные и лучевые методы исследования: краниографию, ге-никографию, УЗИ, КТ и МРТ надпочечников, лапароскопию, ис­следование гормонов, гистологическое исследование гонад и эндо­метрия и др. Кроме того, особое место в определении диагноза (в том числе и дифференциального) занимают гормональные пробы и специальные методы исследования гормонов.

Гормональные пробы. Г.Г.Долян и соавт. (1988) для выяснения ге­неза гирсутизма рекомендуют исследование андрогенных гормонов (17-КС, ДЭА, тестостерона), прогестерона и сочетание его с подсче­том гирсутного числа по шкале Ферримана-Голявая. При исследо­вании тестостерона проводить параллельно исследование концент­рации глобулина, связывающего стероидные гормоны (ГССГ). Из­вестно, что биологический эффект тестостерона находится в прямой зависимости от концентрации глобулина, связывающего стероид­ные гормоны; только свободный тестостерон способен, превраща­ясь в 5-а-дегидротестостерон на уровне волосяных фолликулов ко­жи, вызвать развитие гирсутизма у женщин.

Е.А Богданова и соавт. (1970) для дифференциальной диагностики генеза (яичниковый или надпочечниковый?) при выраженной форме вирилизации рекомендуют проведение пробы с преднизолоном и прогестероном. Преднизолоновая проба проводится в течение 4-5 дней (100 мг). При этом происходит подавление выделения АКТГ с последующим уменьшением выброса надпочечниковых андрогенов. Проведение прогестероновой пробы рекомендуется в течение 6 дней, ежедневная доза - 10 мг. Эта доза направлена на торможение выделе­ния ЛГ гипофизом, что приводит к торможению синтеза гормонов в яичниках и к уменьшению выделения метаболитов андрогенов, ко­личество которых повышено при ПКЯ. Контролем служили показате­ли выведения 17-КС, ДЭА и прегнантриола после этих проб.

И.Т.Старкова (1983) для выявления гиперфункции коры надпо­чечников рекомендует определение показателей андростерона, эти-охоланолона наряду с исследованием 17-КС, ДЭА. Увеличение анд­ростерона и этиохоланолона при фракционировании 17-КС при нормальном количестве ДЭА указывает на яичниковый генез гирсу-тизма. Уровень тестостерона при опухолях яичников всегда выше нормы (Иванов Е.Г., 2000). Для ПКЯ наряду с увеличением андро­стерона и этиохоланолона характерно и увеличение ДЭА.

Клиника синдрома гирсутизма и вирилизма функционального генеза.

Е.Г.Иванов (2002) считает, что гиперандрогения у женщин кли­нически проявляется прежде всего гирсутизмом по мужскому типу. Допускаются и признаки вирилизации (увеличение клитора и др.). Наиболее частыми жалобами женщин при умеренной гиперандроге-нии являются акне, жирная, пористая кожа, выпадение волос на го­лове, гирсутизм - избыточный рост терминальных волос в андроге-нозависимых областях кожного покрова. При этом рецепторы в де­риватах кожи чувствительны не к тестостерону, а к его метаболиту - дегидротестостерону, образующемуся в коже с помощью фермента 5-L-редуктазы, активность которой определяется многими фактора­ми, в том числе наследственными. Основное значение в формирова­нии СГА у подростков придается патологии центральных механиз­мов регуляции функции яичников и надпочечников. Также учитыва­ется роль гиперандрогении - гиперпролактинемии, допаминергиче-ских систем гипоталамо-гипофизарного комплекса, ожирения (Ро-говская СИ. и др., 2002). В диагностике большое значение имеет вы­яснение источника (причины) гиперандрогении. Следовательно, женщины с синдромом ГА должны подвергаться комплексному об­следованию с участием гинекологов, эндокринологов, специалистов лучевой диагностики и др. для своевременного выявления органиче­ских заболеваний, вызывающих андрогенизацию организма.

Лечение гирсутизма и вирилизма функционального генеза. Антиан-дрогенная терапия должна быть направлена на выключение андро-генных рецепторов из внутриклеточного цикла. Важно помнить, что антиандрогенная терапия не устраняет причину заболевания и нель­зя рассчитывать на полное излечение, и поэтому необходимо прово­дить комплексную терапию.

1. При идиопатической форме гирсутизма:

Эстроген-гестагенные препараты, содержащие больше геста-генов (овозистон, марвелон, мерсилон и др.), оказывающие воздействие на эндометрий, вызывающие торможение продук­ции эндогенных рилизинг-гормонов и гонадотропинов, что способствует повышению чувствительности рецепторов яич­ников к эндогенным гонадотропинам. После их отмены гипо-таламо-гипофизарно-яичниковая система и органы-мишени начинают функционировать в условиях чисто биологического поля (Кулаков В.Н., 1990).

• Витамин Е, эндоназальный электрофорез витамина В1. Вита­мин Е повышает концентрацию ТЭСГ.
• Акупунктурная терапия.
• Эстрогены в 1-й фазе цикла. Эстрогены, являясь конкурента­ми андрогенов, на цитоплазматическом уровне препятствуют (или подавляют) проявлению их тканевого действия.
• При интракраниальной гипертензии и гиперостозе внутрен­ней пластинки лобной кости - дегидратационная терапия.

2. При яичниковой форме гирсутизма: на фоне вышеописанной терапии дополнительно рекомендуются:

• Кломифен при уровне тестостерона 115-135 нг/100 мл плазмы и при соотношении ЛГ/ФСГ от 1 до 2 (Пищулин А.А., 1979). Кломифен направлен на повышение уровня ТЭСГ, на осво­бождение гонадотропных гормонов гипофиза с последующей стимуляцией яичников.
• Верошпирон с 5-го по 21 -й день цикла в дозе 50 мг в сутки и нор-колут с 16-го по 25-й день по 1 табл. в сутки либо дюфастон 10 мг 2 раза в день с 11-го по 26-й день цикла и другие гестаге-ны. Подобное лечение вызывает угнетение 4-го пути обмена андрогенов, преобладающего в яичниках, и активизацию 5-го пути их биосинтеза, что, вероятно, связано с торможением процесса 17-гидроксилирования. При этом выявлено сниже­ние уровня АКТГ и кортизола с последующим уменьшением надпочечникового «вклада» в периферический пул андрогенов (Комаров Е.К., 1989).

А.Г.Резников, С.В.Варга (1988) считают, что верошпирон вызы­вает блокаду андрогенных рецепторов, ингибирует биосинтез андро­генов в гонадах и усиливает периферическое превращение андроге­нов в эстрогены.

Циклическое назначение дексаметазона по 0,25 мг 2 раза в день и парлодела по короткой схеме - с 5-го по 14-й день цикла по 2,5-5,0 мг при гирсутизме яичникового генеза и гиперпролактинемии (Кулаков В.Н., 1995).

3. При надпочечниковой и смешанной форме гирсутизма мы рекомендуем преднизолон по 10-15 мг в сутки в течение 4-6 мес. После стабилизации показателей 17-КС переходить на циклическое назначение гормонов. В 1-й фазе цикла дексаметазон по 0,25-0,5 мг, а во 2-й - дюфастон по 10 мг 2 раза в день с 11-го по 25-й день цикла либо утрожестан по 2-3 капсулы с 17-го по 26-й день цикла. Целесообразно в 1-й фазе цикла, с 5-го по 9-й день, дексаметазон сочетать с кломифеном.

Дексаметазон как синтетический глюкокортикоид в отличие от преднизолона обладает длительным действием, угнетает повышенную секрецию АКТГ, не повышает АД и не вызывает отеков (Ляшко Е.С., Иванов И.П., 1988). Установлено, что дексаметазон при длительном приеме (3 и более месяцев) даже в низких дозах вызывает увеличение содержания ТЭСГ при сниженном уровне эндогенного тестостерона.

Г.А.Мельниченко и соавт. (2003) рекомендуют применить корти-неф — синтетический глюкокортикостерон (фторированное произ­водное гидрокортизона ацетата). Препарат обладает высокой мине-ралокортикоидной активностью, повышает реабсорбцию ионов на­трия, хлора и воды. Обладает способностью к задержке натрия в ор­ганизме в 100 раз большей, чем гидрокортизон, и одновременно по­вышает секрецию ионов калия. Кортинеф незначительно влияет на углеводный обмен.

При лечении глюкокортикоидами необходим контроль уровня 17-КС и тестостерона. Бесконтрольное назначение может привести к развитию кушингоидных симптомов и других осложнений.

Кроме этих препаратов для лечения гирсутизма любого генеза рекомендуются антиандрогенные препараты. (Основные гормональ­ные препараты, применяемые для лечения синдрома гирсутизма и вирилизма, представлены в подразд. 3.4.).