Жаропонижающие средства для детей назначаются педиатром. Но бывают ситуации неотложной помощи при лихорадке, когда ребенку нужно дать лекарство немедленно. Тогда родители берут на себя ответственность и применяют жаропонижающие препараты. Что разрешено давать детям грудного возраста? Чем можно сбить температуру у детей постарше? Какие лекарства самые безопасные?
Результаты целого ряда исследований свидетельствуют об эффективности применения ботулотоксина типа А в сочетании с другими косметическими процедурами. Инъекционное введение ботулотоксина типа А за 1 неделю до введения дермальных филлеров обеспечивает сохранность формы дермальных филлеров и пролонгирует аугментационный эффект (за счет расслабления мышц и за счет профилактики образования морщин).
Терапевтическое введение ботулотоксина типа А проявляет синергизм по отношению к другим методикам восстановления поверхности кожи и обеспечивает оптимальный эффект в плане устранения/уменьшения выраженности динамических морщин, в ряде случаев улучшая тонус и текстуру кожи. В одном исследовании было продемонстрировано, что восстановление поверхности кожи с помощью аблации IPL-лазером позволяло добиться более выраженного и продолжительного эффекта. Таким образом, на сегодняшний день ботулотоксин типа А включен в состав многих стандартов по выполнению косметических процедур, направленных на восстановление поверхности кожи.
В настоящее время синергический эффект ботулотоксина типа А и других омолаживающих процедур может быть использован для разработки терапевтических протоколов с использованием импульсной световой высокоинтенсивной лазерной системы. Так, в одном из проведенных исследований комбинированный эффект от IPL и от применения ботулотоксина типа А позволил добиться более выраженного эстетического эффекта (уменьшение выраженности «гусиных лапок», телеангиоэктазий, лентиго, уменьшение диаметра пор, а также улучшение текстуры кожи лица), чем применение исключительно IPL.
Резистентность к действию ботулотоксина
Образование антител
Различные типы ботулотоксина могут обладать иммуногенностью, в связи с чем, эти молекулы могут инактивироваться антителами. В состав молекулы ботулотоксина входят легкая и тяжелая цепи. Токсин встроен в белковый комплекс, защищающий центр связывания токсина до тех пор, пока не достигается pH, оптимальный для высвобождения токсина. Антитела к центру связывания на тяжелой цепи молекулы ботулотоксина препятствуют связыванию токсина с соответствующим рецептором, за счет чего эффекты ботулотоксина ингибируются. Имеются сообщения о выработке нейтрализующих антител у пациентов, которым в ходе лечения неврологических нарушений (например, церебральный паралич) вводились высокие дозы ботулотоксина. Важно понимать, что существует много типов антител, которые могут перекрестно связываться с молекулами ботулотоксина, однако лишь нейтрализующие антитела уменьшают эффективность ботулотоксина, что следует учитывать при назначении пациенту препаратов ботулотоксина. По определению антитела, нейтрализующие молекулы ботулотоксина типа А, не могут нейтрализовывать молекулы ботулотоксина типа В, и наоборот. Таким образом, при наличии в крови у пациентов антител к молекулам ботулотоксина типа А клинически может наблюдаться эффект от введения препаратов ботулотоксина типа В. По данной причине для удобства практикующим специалистам рекомендуется иметь в своем распоряжении несколько различных серотипов ботулотоксина.
Согласно текущим данным (эксперименты на мышах), частота антителоопосредованной резистентности к препаратам ботулотоксина составляет от 3 до 9,5% (в среднем около 5%). Единственным симптомом появления антител к молекулам ботулотоксина является уменьшение выраженности терапевтического ответа на последующие инъекции. При развитии антительной резистентности достигнуть требуемого эффекта можно за счет использования других серотипов ботулотоксина (F или В). Выделяют два типа терапевтической коррекции резистентности к препаратам ботулотоксина:
первичную коррекцию;
вторичную коррекцию.
При отсутствии терапевтического ответа на первую инъекцию ботулотоксина типа А делается вывод о первичном отсутствии ответа, однако причинами неэффективности ботулотоксина могут являться:
неверно выбранное место для инъекции;
неправильная методика выполнения инъекции;
недостаточная доза препарата ботулотоксина.
О иммуногенности можно предполагать с высокой долей вероятности в том случае, если у пациента больше не отмечается положительного эффекта от введения препаратов ботулотоксина типа А (вторичное отсутствие ответа) после ранее успешного курса инъекций ботулотоксина. Образующиеся антитела могут быть специфичными к нейротоксинному компоненту или же к нетоксиновому компоненту молекулы. Рекомендуемая тактика заключается в инъекционном введении 20 Ед. ботулотоксина в мышцы гипотенара или лба. Если у пациента отмечается положительный эффект от введения ботулотоксина, то спустя 1-2 недели после выполнения инъекции появятся признаки временной слабости в соответствующей мышце. Альтернативный (редко используемый) метод заключается в заборе крови для поиска антител к молекулам ботулотоксина. При вторичном отсутствии ответа решить проблему можно путем использования различных серотипов ботулотоксина (например, ботулотоксина В при наличии резистентности к ботулотоксину А).
Вероятность образования антител к препаратам ботулотоксина увеличивается под влиянием факторов риска (высокие дозы, короткие интервалы между инъекциями, болюсное введение препарата, а также юный возраст пациента). Образование антител к препаратам ботулотоксина можно предотвратить, если следовать ряду рекомендаций, в частности:
использование минимально возможных доз для достижения эффекта;
соблюдение интервала между инъекциями как минимум 1 мес. (оптимальный интервал составляет 3 мес.);
недопустимость выполнения инъекций по относительным показаниям.
Многие исследователи утверждают, что риск образования антител отчасти зависит от количества или от типа белков, являющихся компонентами токсина, а также от многих других факторов. При разработке менее иммуногенного продукта производители препаратов ботулотоксина попытались минимизировать влияние каждого из вышеуказанных факторов. Например, в исходной версии препарата Ботокс (выпускалась до декабря 1997 г.) содержалось больше белка, чем в современной версии данного препарата. Это позволяет уменьшить интенсивность образования антител. В Ксеомине содержится крайне невысокое количество бактериальных белков (0,6 нг), благодаря чему минимизируются вероятность возникновения, а также выраженность иммунного ответа. На сегодняшний день в литературе уже описаны случаи образования антител у пациентов, которым по косметическим показаниям назначались стандартные дозы препаратов ботулотоксина с комплексообразующими белками.
Побочные эффекты
Осложнения при инъекционном введении препаратов ботулотоксина развиваются редко, более того, эти осложнения являются временными и обратимыми. Чаще всего в месте(ах) выполнения инъекций появляются кровоизлияния. Устранить кровоизлияния или уменьшить их выраженность можно при помощи отказа от приема аспирина, НПВС, зеленого чая, витамина Е и других антикоагулянтов за 10 дней до выполнения инъекций. Согласно данным литературы, накладывание льда на кожу в месте предполагаемых инъекций уменьшает болевые ощущения в ходе самой процедуры, а также снижает вероятность образования гематом. В некоторых исследованиях было продемонстрировано, что после выполнения инъекций препаратов ботулотоксина в более высоких дозах (при наличии неврологических показаний) отмечаются гриппоподобные симптомы (Ботокс и Миоблок) и сухость во рту (Миоблок).
К наиболее серьезным побочным эффектам при инъекционном введении препаратов ботулотоксина в верхнюю часть лица относятся птоз и, в крайне редких случаях, диплопия или эктропион. Существенно снизить вероятность и выраженность временных побочных эффектов можно за счет точного введения препаратов ботулотоксина в соответствующие анатомические области, а также за счет безукоризненной техники выполнения инъекций. Многие эксперты утверждают, что у пациентов клиницистов, осваивающих методики выполнения инъекций ботулотоксина в верхнюю часть лица, частота побочных эффектов и нежелательных проявлений (в том числе опущения бровей) достигает 4%, тогда как по мере накопления опыта соответствующий показатель снижается до 0,5%.
Инъекционное введение препаратов ботулотоксина в подкожную мышцу шеи может осложняться появлением гематом, слюнотечения, опущения угла рта, слабостью мышц шеи и дисфагией. Также выполнение инъекций в данной области может приводить к опущению губы или к появлению асимметрии рта.
Терапевтическое введение препаратов ботулотоксина в ладони и стопы в рамках лечения гипергидроза может индуцировать временную слабость мышц. Это следует учитывать, когда приходится иметь дело с определенным контингентом пациентов, для которых сильная хватка кисти или ловкость пальцев важны в связи с особенностями профессиональной деятельности (теннисисты, пианисты). Пациенты должны быть своевременно информированы о всех возможных нежелательных проявлениях. Еще один немаловажный момент: в клинической практике описан один случай, когда назначение Ботокса усугубило течение злокачественной миастении (myasthenia gravis). Таким образом, применение препаратов ботулотоксина противопоказано при myasthenia gravis, при системной красной волчанке, а также при других аутоиммунных заболеваниях, характеризующихся нарушениями на уровне нервно-мышечных синапсов.
Единственным представителем препаратов ботулотоксина, содержащим лактозу, является препарат Диспорт. В литературе описан случай появления аллергической сыпи на фоне применения Диспорта у пациента с непереносимостью лактозы. Во избежание нежелательных реакций рекомендуется маркировать все шприцы, содержащие препараты ботулотоксина.
Инъекционное введение препаратов на основе экзотоксина типа А С. botulinum - это безопасный, быстрый и нетравматичный метод коррекции морщин, лифтинга бровей и лечения гипергидроза. В настоящее время эту косметическую манипуляцию выполняет огромное число специалистов во всем мире. Ежегодно на фармацевтическом рынке появляются все новые и новые лекарственные формы ботулотоксина. Несомненно, уже в ближайшем будущем нам следует ждать настоящего прорыва в сфере косметического применения ботулотоксина.
Современная медицина подтверждает хорошо известную истину - все есть яд и все есть лекарство. Одним из таких примеров является токсин . Это самое токсичное вещество, одного стакана которого достаточно для того, чтобы отравить все население планеты. Но, несмотря на это, ботулиновый токсин успешно применяется в косметологии, ведь даже минимальные дозы этого вещества помогают устранить многочисленные морщины на лице, сделать лицо значительно моложе.
Благодаря этим свойствам ботулотоксин в косметологии становится все более популярным. На его основе было разработано несколько косметологических составов, которые успешно применяются, способствуя устранению морщин на длительный срок.
Что такое ботулотоксин
Бактерии Clostridium botulinum при отсутствии кислорода вырабатывают сильнейший органический яд, который называется ботулотоксин. Чаще всего он встречается в консервированных продуктах, где для размножения бактерий созданы благоприятные условия. При попадании токсина в организм происходит поражение нервной системы и паралич органов дыхания, что может привести к летальному исходу, особенно если пациенту не была оказана своевременная медицинская помощь.
Первоначально ботулотоксин применялся только в медицинских целях для пациентов с офтальмологическими и неврологическими заболеваниями. Перед применением врачам приходилось тщательно очищать и разбавлять токсин, а затем ставить инъекции яда ботулотоксина больным для предотвращения мышечных спазмов. Спустя некоторое время ученые заметили омолаживающий эффект от таких уколов, и поэтому их стали активно применять в косметологических целях.
Вряд ли кто-то будет спорить, что первые морщинки на лице становятся результатом его активной мимики и чаще всего возникают в области носогубного треугольника, лба и глаз. После введения ботулотоксина под кожу он блокирует передачу нервных импульсов к мышцам лица, препятствуя их сокращению. В результате этого мышцы лица расслабляются, и морщинки разглаживаются естественным путем.
При этом стоит знать, что конечный результат возникает спустя 2 недели после проведенной процедуры и сохраняется на протяжении полугода.
Однако это не единственный плюс ботулотоксина. На протяжении всего действия инъекции, мышцы лица неподвижны, человек привыкает к этому и в дальнейшем его мимика уже не так активна. Это не позволит появляться новым морщинам и сохранит молодость.
В настоящее время ученые выявили 9 типов данного яда, однако в косметологии применяется только 2 из них – ботулинический токсин типа А и В, тогда как другие его разновидности применять запрещено.
Препараты на основе ботулотоксина
Учеными было создано несколько препаратов, в которых присутствует ботулотоксин:
- Botox - производится в США;
- Xeomin - производится в Германии;
- Dysport - производится во Франции;
- Lantox - производится в Китае.
Читайте также: Ботулизм - что это за заболевание
Данные виды препаратов различаются между собой составом и правилами хранения, при этом все они содержат ботулотоксин типа А. В чистом виде он содержится в Lantox и Xeomin, а с гемагглютинином - в Botox и Dysport. Действие ботулотоксина в лекарствах основывается на блокировании импульсов нервов, которые вызывают сокращение мышц. Итак, препараты ботулотоксина.
Botox
Лекарство используется для избавления от спазмов мышц, устранения косоглазия и удаления мимических морщин. Составляющие Botox - ботулотоксин типа А, хлорид натрия и альбумин. Внутримышечные инъекции чаще всего проводятся без применения анестезии. Необходимый эффект возникает примерно через 7 дней после укола и держится в течение 3-7 месяцев. Поскольку ботокс имеет крупные молекулы, он оказывает направленное действие на мышцу и не затрагивает находящиеся рядом. Этот препарат долго выводится из организма.
Xeomin
Это лекарство отличается повышенной очисткой, поэтому оно считается наиболее безопасным препаратом. Кроме наличия в Xeomin ботулотоксина типа А, в препарате также содержится альбумин и сахароза. Данный состав имеет маленькую молекулярную массу, что позволяет использовать его для воздействия на самые мелкие лицевые мышцы, при этом сохраняя мимику. Xeomin помогает бороться со следующими изменениями, происходящими на лице с возрастом:
- морщины около губ;
- на декольте;
- между бровями;
- на лбу.
Dysport
Считается аналогом ботокса, который лишь немного отличается от него составом. Вместо натрия в Dysport входит лактоза, тогда как остальные компоненты не отличаются. Поскольку молекулы Dysport не похожи на молекулы других препаратов, действие инъекции отличается:
- эффект наступает на 3 день после укола;
- препарат способен оказывать действие на соседние мышцы, что может привести к появлению побочных эффектов;
- быстро выводится из организма.
Именно поэтому, стоимость Dysport несколько меньше, чем у ботокса. Но из-за того, что его требуется несколько больше, чем ботокса при проведении инъекций на одинаковых лицевых участках, конечная стоимость процедуры омоложения оказывается аналогичной.
Lantox
Данный китайский препарат отличается наименьшей стоимостью, чем предыдущие. Он помогает расслабить мышцы лица и устранить следующие косметологические недостатки:
- придает лицу контур;
- помогает разглаживать морщины;
- приподнимает кончик носа;
- корректирует форму бровей;
- регулирует потоотделение.
После укола Lantox эффект проявляется на 2 день и сохраняется не менее 5 месяцев. Если часто делать инъекции данного препарата, то его действие будет более заметно, и омолаживающий эффект сохранится дольше.
Показания
В современной медицине ботулотоксин применяется для лечения гипергидроза. Токсины ботокса, введенные в подмышки, ладони или же стопы избавляют человека от повышенного потоотделения.
Ботулотоксин применяется в урологии для лечения нарушений мочеиспускания. Кому-то из пациентов в результате воздействия токсических препаратов с ботулотоксином удается избавиться от мигрени и сильной головной боли. В этом случае чувствительность кожи не меняется, а препараты ботулотоксина выводятся из организма спустя полгода.
Ботулинический токсин типа A - это лекарственное вещество, входящее в группу миорелаксантов, предназначенное для лечения заболеваний, сопровождаемых спастическим сокращением мускулатуры.
Какое у препарата «Ботулинический токсин типа А» действие?
Ботулинический токсин типа A представляет собой особый белковый комплекс, получаемый из лиофилизата бактерий Clostridium botulinum, состоящий из нейротоксина и протеинов. При попадании в организм человека, под действием специфических ферментов это вещество распадается, высвобождая при этом ботулотоксин.
Молекула ботулотоксина состоит из двух цепей, связанных дисульфидным мостиком. Большинство эффектов этого вещества обусловлено лёгкой цепочкой, обладающей очень высоким сродством к специфическим рецепторам, расположенным на клетках-нейронах. Тяжелая цепочка нужна для взаимодействия с поверхностными рецепторами нейронов.
Процедура осуществления специфического действия ботулинического токсина на клетки мишени происходит в два этапа. На первом шаге токсин взаимодействует с рецепторами нейронов с образованием стойких связей. Второй этап заключается во внедрении молекул токсина внутрь нервной клетки.
После проникновения внутрь нейрона дальнейшее действие вещества обуславливается влиянием лёгкой цепочки на биохимические процессы нервной клетки, что приводит к блокаде высвобождения нейромедиатора - ацетилхолина из пресинаптических пластинок.
Результатом такого взаимодействия является длительная химическая денервация нервных волокон, препятствующая процессам передачи электрического импульса по нервным волокнам, а это приводит к снятию мышечного спазма и облегчению состояния пациентов.
Внутримышечное введение препаратов ботулотоксина оказывает прямое миорелаксирующее действие, в основе которого лежит ингибирование внутренних мышечных волокон, а также мышечных веретён. В результате этого происходит расслабление мышц в месте инъекции лекарственного вещества, что приводит к снятию болевых ощущений.
Обратный процесс, называемый реиннервация, заключается в образовании коллатеральных отростков нервных клеток, что приводит к восстановлению передачи нервного импульса и восстановлению двигательных функций мышечного волокна. Происходит это в период от 4 месяцев до полугода. При лечении гипергидроза процесс возвращения симптоматики заболевания может затянуться на 6 – 8 месяцев и более.
При использовании препаратов ботулотоксина в рамках рекомендованных дозировок, данное вещество концентрируется в области введения, практически не попадая в системный кровоток. В спинномозговой жидкости не определяется. Метаболизация осуществляется в печени, с образованием простых молекулярных структур. Выведение происходит через почки.
Какие у средства «Ботулинический токсин типа А» показания к применению?
Препараты ботулотоксина тика А показаны к применению при наличии следующих заболеваний:
Паралитическое косоглазие;
Спастическая кривошея;
Локальный мышечный спазм у пациентов, чей возраст превышает два года;
Гемифациальный спазм;
Блефароспазм.
Назначать препарат может только специалист, обладающий необходимой квалификацией. Процесс введения препаратов должен осуществляться только профессионалом в условиях профильного медицинского учреждения и обязательно при наличии лицензии от производителя фармацевтического продукта.
Какие у препарата «Ботулинический токсин типа А» противопоказания к применению?
Введение препаратов «Ботулинический токсин типа А» инструкция по применению считает не допустимым при наличии любого из перечисленных ниже состояний:
Миастения любой этиологии;
Индивидуальная непереносимость;
Синдром Ламберта-Итона;
Инфекционное поражение кожи в области предполагаемого введения препарата;
Одновременное применение аминогликозидов;
Период лактации;
Возраст менее 2 лет;
Беременность.
Какие у препарата «Ботулинический токсин типа А» применение и дозировка?
Количество вводимого препарата, режим использования, а также выбор места для инъекции зависит от локализации и выраженности патологических проявлений заболевания. При введении в мышцы лица суммарные дозировки должны составлять от 50000 до 30000 ЕД. Между процедурами должно пройти не меньше двух месяцев.
Для взрослого пациента на одну процедуру должно быть использовано не более 400 единиц лекарственного вещества. Токсическое поражение может развиться при введении ботулотоксина в количестве превышающем 38 ЕД на килограмм массы тела.
При одновременном использовании с курареподобными миорелаксантами возможно усиление действия ботулотоксина.
Какие у средства «Ботулинический токсин типа А» побочные эффекты?
Большинство нежелательных последствий носят местный характер. Так в месте введения препарата может появиться незначительный инфильтрат и покраснение, обусловленные локальной гематомой.
Прочие нежелательные эффекты зависят от локализации места введения. Так при лечении блефароспазма может появиться птоз, слезотечение, двоение в глазах и так далее. Подобные последствия в большинстве случаев не требуют каких-либо дополнительных действий и самостоятельно исчезают в течение месяца.
Препараты, содержащие ботулинический токсин типа A (аналоги)
Это вещество входит в состав лекарственного средства, которое носит название Лантокс.
Заключение
Еще раз напоминаю о том, что применять это лекарственное вещество может только профессионал, прошедший специальную подготовку и аккредитованный фирмой, изготовителем фармацевтического препарата.
Рецепт, 2005. - №2 (40).- С.21-26.БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА А И ЕГО РОЛЬ В ЛЕЧЕНИИ СПАСТИЧНОСТИ ПРИ ДЦП.
Л.В. Шалькевич, Белорусская медицинская академия последипломного образования
А.Н. Яковлев, Минский городской центр медицинской реабилитации для детей с психоневрологическими заболеваниями
Детский церебральный паралич (ДЦП) - это гетерогенная по клиническим проявлениям группа синдромов, возникающая вследствие мультифакториального дизонтогенеза центральной нервной системы и характеризующаяся непрогрессирующим нарушением способности сохранять нормальную позу и выполнять произвольные движения. Определение ДЦП исключает прогрессирующие наследственные заболевания нервной системы, в том числе различные метаболические дефекты, поражения спинного мозга и периферических нервов.
Популяционно-эпидемиологические исследования показывают, что в индустриально развитых странах частота церебрального паралича составляет 2 - 4 на 1000 населения. Данные о распространенности церебрального паралича по мере развития медицинской науки меняются. Некоторые автор отмечают в последние годы тенденцию к снижению заболеваемости церебральным параличом за счёт улучшения акушерской техники, профилактики и лечебных мероприятий. Другие, наоборот, считают, что на протяжении ряда лет частота церебрального паралича в индустриально развитых странах остается стабильной, что, вероятно, связано с поражением нервной системы преимущественно не во время родов, а в пренатальном периоде. Однако большинство авторов утверждают, что заболевание стало встречаться значительно чаще, и объясняют это снижением смертности среди недоношенных и новорожденных с низкой массой тела, у которых риск развития ДЦП весьма значителен .
Детский церебральный паралич занимает значительное место среди инвалидизирующих заболеваний детей и подростков. На преодоление этого тяжелейшего недуга в течение многих лет с большей или меньшей степенью эффективности были направлены усилия специалистов различных профилей.
В последнее время в медицинской литературе стали появляться сообщения о новых высокотехнологичных методах лечения детского церебрального паралича.
В середине 90-х годов появились первые публикации об использовании препарата Ботокса (Botox ®) с целью снижения тонуса мышц, участвующих в построении патологического двигательного стереотипа у больных со спастическими формами ДЦП . Названный препарат создан в США на основе токсина ботулизма, который после специальной многоступенчатой обработки в виде фармакологического агента был применен в офтальмологической практике для лечения страбизма и блефароспазма.
В настоящее время известны 8 серологических подтипов ботулинического токсина: A, B, C 1 , C 2 , D, E, F, G. Ботулизм у человека могут вызвать серотипы A, B, E, F, G, но самым сильнодействующим является тип А.
Краткая история ботулотоксина в качестве лечебного средства следующая:
20-е года прошлого столетия - в Калифорнийском Университете доктором Herman Sommer выделена чистая форма ботулинического токсина типа А.
1946 г. - микробиологом и токсикологом Dr. Edward J. Schants в Висконсинском университете получена изолированная кристаллическая форма препарата.
1949 г. – Burgen с коллегами демонстрирует возможность ботулинического экзотоксина блокировать передачу импульсов в нервно-мышечных синапсах.
1979 г. - Edward J. Schants получает высокоочищенный ботулинический токсин типа А (БТА), пригодный для использования в клинической практике.
1980 г. - калифорнийский офтальмолог A. B. Scott успешно применяет полученный чистый токсин для лечения страбизма у людей.
1989 г. – государственный орган США Food and Drag Administration разрешает клиническое применение ВТХ-А при страбизме, блефароспазме и гемифасциальном спазме.
В качестве лечебного препарата, ботулинический токсин типа А (препараты BOTOX ® и Dysport ®) зарегистрирован в большинстве стран мира, в 1994 году - в России, а с 30.11.2001 года – в Республике Беларусь (препарат Dysport ®).
Ботулинический токсин типа А представляет собой смесь различных протеинов, в состав которых входят нейротоксин (биологически активный компонент) и нетоксичные протеины. Нейротоксин состоит из двух полипептидных цепей – легкой, массой 50 кДальтон, и тяжелой, массой 100 кДальтон. Цепи соединены одной дисульфидной группой и одним атомом цинка. Эта особенность структуры молекулы нейротоксина обуславливает её конформационную лабильность и высокую чувствительность к воздействию механических, физических и химических факторов, приводящих к потере биологической активности. При использовании ботулотоксина в качестве терапевтического агента, полипептидные цепи нейротоксина стабилизируются крупными пептидными молекулами гемагглютининов и нетоксичных негемагглютининовых протеинов, большая молекулярная масса которых (730 кДальтон) препятствует как расщеплению нейротоксина, так и быстрой диффузии его в окружающие ткани, обеспечивая тем самым локальность воздействия. В легкой цепи нейротоксина типа А содержится 448 аминокислот, в тяжелой - 848. (Рис.1)*
Механизм действия ботулинического токсина типа А заключается в трехстадийной пресинаптической блокаде выброса ацетилхолина из нервной терминали периферического холинергического синапса. Мишенью действия ботулинического нейротоксина являются транспортные белки, а именно синаптосомальный транспортный белок SNAP-25. При проведении локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А, молекулы комплекса достигают нервных терминалий аксонов и прикрепляются к ним. Это первая стадия действия препарата. Затем наступает вторая стадия, которая носит название интернализации (адаптации), когда нейротоксин внедряется в эндоплазму холинергической терминали и распадается на короткую и длинную цепи. Короткая цепь (цинк-зависимая протеаза) необратимо и специфично расщепляет синаптосомальный транспортный белок SNAP-25, предотвращая выход ацетилхолина в синаптическую щель, деполяризацию и мышечное сокращение (третья стадия). В конечном итоге возникает стойкая хемоденервация инъецированной мышцы. .
Внутримышечное введение ботулотоксина вызывает, по крайней мере, два эффекта:
оказывает прямое влияние на экстрафузальные волокна на уровне нервно-мышечного синапса посредством ингибирования α-мотонейронов;
снижет активность интрафузального волокна и 1а-афферентов путем ингибирования γ-мотонейронов.
При проведении локальных внутримышечных инъекций терапевтических дозах ботулинический токсин типа А не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает значимого системного действия. Предполагается наличие минимального пресинаптического захвата и обратного аксонального транспорта ботулотоксина из места его введения, что может служить объяснением наличия дистантных эффектов.
Пресинаптическое расщепление транспортного белка нейротоксином является процессом быстрым и необратимым, и занимает около 30-60 минут, и специфический ботулинический антитоксин эффективен лишь в течение получаса после поступления нейротоксина к органам-мишеням .
Однако, весь процесс внедрения нейротоксина в эндоплазму холинергической терминали и блокада синаптосомального транспортного белка SNAP-25 занимает от 1-х до 3-х суток. Поэтому максимальный клинический эффект препарата начинает проявляться спустя некоторое время после проведения инъекции:
в мелких мышцах лица, гортани, кисти - через 2-7 дней;
в крупных мышцах шеи, конечностей и туловища - 7-14 дней;
в коже и экзокринных железах - через 1-5 дней.
При проведении локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А синтез ацетилхолина и его депонирование в холинергической терминали, а также выделение трофических факторов не нарушаются . Этим объясняется отсутствие развития атрофии мышц (в т.ч. на гистологическом уровне) даже после многократных повторных инъекций одну и ту же мышцу.
Возникшая в результате инъекции ботулотоксина функциональная хемоденервация мышц стимулирует синтез нейротрофических факторов и развитие коллатеральных аксональных терминалий, с образованием новых функционально активных нервно-мышечных синапсов. Этот процесс начинается уже в первые 2 дня после введения ботулинического токсина и носит название спрутинг. В процессе реиннервации, один из таких нервных отростков создает новый нервно-мышечный синапс, что знаменует окончание клинического эффекта препарата и прекращение срока непосредственного действия ботулотоксина . Мышечный тонус восстанавливается, как правило, спустя 3-6 месяцев после инъекции, но иногда длительность эффекта сохраняется до 1 года и более. Повторение локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А необходимо приблизительно каждые 4-6 мес. Средняя продолжительность эффективного устранения симптомов спастичности (3-6 месяцев) после локальной внутримышечной инъекции ботулотоксина типа А нередко превосходит время, требующееся для восстановления новых нервно-мышечных синапсов и устранения индуцированного токсином паралича .
Механизм действия ботулотоксина значительно шире, чем только локальное миорелаксирующее действие. Предполагается действие токсина и на терминали чувствительных волокон различной модальности. В частности, это может объяснить быстрый анальгетический эффект локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А. За счет механизма деафферентации рецепторов мышечных веретен и других видов чувствительных систем, ботулинический токсин типа А может оказывать непрямые эффекты на вышележащие отделы ЦНС. При исследовании моторного потенциала выявлено уменьшение латентных периодов его компонентов, снижение активации париетальной коры и каудальной дополнительной моторной области, изменение реципрокного торможения на уровне спинного мозга у больных с дистонией руки, отдельных компонентов стволовых тригеминальных и слуховых вызванных потенциалов. На фоне лечения ботулотоксином наблюдается достоверное снижение интернейронной гиперактивности, характерной для дистонии, хотя и не достигающей нормальных показателей после первой инъекции. Уменьшение возбудимости спинальных интернейронов может свидетельствовать о воздействии ботулотоксина А на нейрональные системы ЦНС через снижение афферентного потока к спинному мозгу. Такое опосредованное влияние ботулинического токсина типа А на стволовые и спинальные интернейроны может одним из наиболее вероятных объяснений дистантных эффектов, наблюдающихся в терапевтической практике. Клинические ремиссии в течение спастичности, нередко наблюдаемые после инъекции препарата, также, возможно, обусловлены тем, что вызываемая этим препаратом деафферентация рецепторов мышечных веретен способна привести к перестройке в нейродинамическом мышечной гиперактивности. Это позволяет считать локальные внутримышечные инъекции ботулинического токсина типа А средством не только симптоматического, но и патогенетического лечения спастичности. Воздействие ботулинического токсина типа А на афферентные механизмы подтверждается также динамикой болевых проявлений: боль исчезает раньше, чем проявляется полное миорелаксирующее действие препарата .
Обнаруживаемые нейрофизиологические эффекты ботулинического токсина типа А позволяют объяснить и случаи очень стойкого и длительного эффекта у больных со спастичностью после однократной инъекции, несмотря на то, что непосредственное синаптическое действие препарата ограничивается 3-мя месяцами. Ботулотоксин не может вызвать прямого химического действия на ЦНС, поскольку молекула с массой 150 кДальтон не проникает через гематоэнцефалический барьер. Радиографическими исследованиями выявлен лишь минимальный ретроградный аксональный транспорт по периферическому нерву, иннервирующему инъецированную мышцу. При этом токсин подвергается биодеградации и не способен оказать влияние на функцию нерва.
Основными показаниями для использования метода локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А у детей с детским церебральным параличом являются:
наличие локальной или региональной спастичности;
отсутствие фиксированной контрактуры;
снижение объема движений и нарушение двигательной функции, связанное со спастичностью этой мышцы;
возраст ребенка – от 2-х до 6-ти лет;
высокий или средний реабилитационный потенциал у пациента.
снижение мышечного тонуса;
уменьшение боли;
увеличение объема движений в пораженной конечности;
расширение возможностей самообслуживания и облегчение ухода за больными; уменьшение выраженности патологических поз;
устранение косметического дефекта;
улучшение ортезирования;
удлинение и улучшение роста мышц, предотвращение укорочения конечностей;
предотвращение контрактур и уменьшение их выраженности;
отсроченность хирургических операций и уменьшение их объема, подготовка мышцы к хирургическому лечению;
изменение нейрональных паттернов движений и моторной программы.
Собственный опыт использования локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А у 50 детей с ДЦП убедительно доказал высокую эффективность и незначительное количество побочных эффектов.
Несомненны преимущества лечения двигательных расстройств при детском церебральном параличе методом локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А:
эффект - быстрый, локальный, обратимый, контролируемый, высокий, продолжительный;
простота, безопасность, хорошая переносимость процедуры, возможность применения ее в амбулаторных условиях;
незначительность побочных эффектов и противопоказаний;
атравматичность;
фармакоэкономическая эффективность.
В заключение необходимо отметить, что обязательным условием эффективного лечения спастичности с помощью локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А является применение инъекций только как компонента целого комплекса нейрореабилитационных мероприятий, цели которых должны быть четко определены перед началом лечения (симптоматическое лечение, расширение функциональных возможностей или облегчение реабилитирующих процедур). В каждом случае принятие решения о необходимости применения ботулотоксина А должна быть разработана индивидуальная программа реабилитации, учитывающая особенности спастического синдрома у конкретного больного. Введение препарата – не цель, а лишь средство достижения ближайшей задачи – уменьшение спастики, а в результате (конечная задача) – снижение инвалидности и улучшение качества жизни людей, страдающих ДЦП.
Литература:
Алексеев В.В. Миофасциальный болевой синдром: Применение ботокса / В.В.Алексеев, О.А.Солоха // Неврологический журнал.- 2001.- № 2.- 14с.
Артемьев Д.В. Использование ботокса в медицинской практике / Д.В.Артемьев, О.Р.Орлова, А.Э. Моринкова // Неврологический журнал.- 2000.- Том 4, № 1.- С. 34-40.
Бадалян Л.О. Детские церебральные параличи / Л.О.Бадалян, Л.Т.Журба, О.В.Тимонина. – Киев «Здоровья», 1988.- 328с.
Ботокс в лечение детского церебрального паралича / М. А. Лобов, Е.Д. Белоусова, Н.И. Шаховская, О.Н. Малиновская // Вестник практической неврологии 2001.-№ 6.- 8 с.
Восстановительное лечение и реабилитация детей первого года жизни с церебральными нарушениями: Инструкция по применению: Утв. МЗ РБ 11.04.2003г. Рег. №133-1103 / Г.Г.Шанько, Г.А.Шишко, Л.Н.Богданович и др.- Минск, 2004. - 26с.
Детские церебральные параличи / В.И.Козявкин, М.А.Бабадаглы, С.К.Ткаченко, О.А.Кагмар. – Львiв: Медицина Cвiтy, 1999.- 312с.
Орлова О.Р. Применение Ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике: Руководство для врачей./ О.Р.Орлова, Н.Н.Яхно. - М.: Каталог, 2001.- 208с.
Скворцов Н.А. Роль перивентрикулярных областей мозга в нейроонтогенезе в норме и при детских церебральных параличах./ Н.А.Скворцов // М: Альманах "Исцеление", 1999.- № 3.- С. 38-61.
Botulinum-toxin A treatment in spasticity of arm and leg. / A.Konstanzer, A.Ceballos-Baumann, J. Dressnandt et al. // Mov. Disord. - 1992. - Vol.7. (Suppl.1). - P.137.
Carr L. J. etc. Position paper on the use of botulinum toxin in cerebral palsy / L. J. Carr, A. P. Cosgrove, P. Gringra, B.G.R. Neviile// Arch Dis Child. - 1998.- No. 79.- P. 271- 273.
Handbook of botulinum toxin treatment / Ed.: J.Moore .- Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1995. -289p.
Holland R.L. Nerve growth in botulinum toxin poisoned muscles./ R.L.Holland, M.C.Brown // Neuroscience. - 1981. - Vol.6. - P.1167-1179.
Metzer S. Effect of prior denervation surgery on outcome of botulinum toxin injection for torticollis / S.Metzer, T.Jenkins, V.McClellan // Mov. Disord. - 1992. - Vol.7. (Suppl.1). - P.131.
Pamphlett R.. Early terminal and nodal sprouting of motor axons after botulinum toxin./ R.Pamphlett // Neural.Sci. - 1989. - Vol.92. - P.181-192.
Physiology and management of Spasticity. / Ed.: C.F.O"Brien. - Deerfield: Discovery International, 1996. – 27р.
Sellin L.C. The action of botulinum toxin at the neuromuscular junction / L.C. Sellin // Med.Biol. - 1981. - Vol.59. - P.11-20.
Shaari C.M. Quantifying how location and dose of botulinum toxin injections affect muscle paralysis./ C.M.Shaari, I.R.Sanders // Muscle Nerve. - 1993. - Vol.16. - P.964-969.
Simpson D.M. Clinical trials of botulinum toxin in the treatment of spasticity./ D.M.Simpson // Muscle Nerve. - 1997. - Vol.20 (Suppl.6). - P.169-175.
Time course of distant effects of local injections of botulinum toxin./ C.G.Garner, А.Straube, T.Witt. et al. // Mov. Disord. - 1993. - Vol.8, №1. - P.33-37.
Traditional pharmacological treatment of spasticity. Part I: Local treatments / J.M.Gracies, P.Nance // Muscle Nerve. – Vol. 20. –1997. S61-S91.
* Рис.1 Структура Ботулинического токсина типа А:
LC – легкая цепь нейротоксинного комплекса
HC – тяжелая цепь нейротоксинного комплекса
S-S – дисульфидная связь
NTNH – нетоксичный негемагглютинин
HA – нетоксичный гемагглютинин
Zn – молекула цинка
Ботокс, диспорт, лантокс, ксеомин и другие «родственники»
Ботокс, диспорт, лантокс, ксеомин — все эти препараты действительно являются «ближайшими родственниками», вернее, это коммерческие названия лекарственных препаратов, представляющих одно и то же действующее вещество — токсин ботулизма типа А. Семейство это немногочисленно, но тем и ценно. Всего четыре препарата ботулинического токсина типа А: Botox (Allergan Inc; США), Disport (Ipsen Pharma, Франция; Ipsen Biopharma Ltd.; Англия), Lantox (Lanzhou Pharmaceuticals; КНР), Xeomin (Merz Pharmaceuticals; Германия) зарегистрированы в России. Они являются представителями фармакологической группы холинергических лекарственных средств, уменьшающих выделение ацетилхолина. Это значит, что в отличие от других холинергических веществ они являются веществами пресинаптического действия, что выделяет их в отдельную подгруппу и делает непохожими как по применению, так и по свойствам. Группа холинолитиков пресинаптического действия представлена не только препаратами ботулинического токсина типа А, но и типа В. Так что у наших препаратов есть «братья» — это препараты ботулинического токсина типа В: нейроблок (Elan Plc., Ирландия) и миоблок (Elan Pharmaceutical, США), которые также с успехом применяются в медицине. На нашем рынке присутствовали и другие препараты ботулотоксина А, но они являлись скорее «мнимыми родственниками», то есть подделками, не прошедшими нужного фармконтроля — в основном это препараты китайского производства Refinex, Esthetox и других.
В современной истории ботулотоксин прошел длинный путь от самого мощного смертельного природного яда до сильнодействующего нервно-паралитического яда, а затем до высокоэффективного лекарственного средства.
«Колбасный яд», «пляска святого Витта» и Наполеон
История возникновения препаратов ботулотоксина уходит в глубину XVIII столетия, когда в Германии после употребления в пищу колбасы заболели 13 человек, шестеро из которых скончались.
«Крестным отцом» исследования ботулотоксина можно назвать врача, ученого и сочинителя музыкальных баллад J. Kerner, который в 1817 г. опубликовал в «Газете естественных наук и фармакологии Тюбингена» описание смертельного пищевого отравления, которое, кстати, было известно еще во времена Римской империи. Он исследовал 155 случаев заболевания, описал симптомы, лично лечил больных, вскрывал трупы, кормил отравленной колбасой кошек, кроликов, птиц и рыб, а потом препарировал тушки. Исследователь пришел к выводу о том, что лекарства от отравления не существует и главное в этом деле — профилактика! Варить и коптить все мясные продукты — вот основное средство борьбы с «колбасным ядом».
Скорее всего, немецкому врачу были известны слова Парацельса — Dosis sola facit venenum (только доза создает яд). Ведь он уже тогда предположил, что малые дозы «колбасного яда» явно будут полезны для лечения больных малой хореей, которую в те времена называли пляской святого Витта: одним из симптомов болезни являлся гиперкинез (чрезмерные непроизвольные движения), а токсин помог бы расслабить мышцы.
Следующим ученым, который заинтересовался ботулизмом, стал бельгиец E. van Ermengen. В 1897 г. он изучил образцы зараженного окорока, употребление которого вызвало отравление и смерть на церемонии Ellezelle Music Society. Вытяжкой из этого окорока E. van Ermengen накормил голубей и кроликов и выяснил, что возникающий прогрессирующий паралич мышц приводит к смерти в результате остановки дыхания. Основываясь на раз- личных опытах, он сделал вывод, что это самый убийственный из известных человечеству токсинов (что оказалось правдой), а микроорганизм, который выделяет этот токсин, развивается в процесс консервирования мясных продуктов. Так появилась бактериальная теория, а выделенный микроб получил имя «в честь» латинского названия колбасы (botulus) — Bacillus botulinum (в настоящее время — клостридии ботулизма). В этом же году Kerner создал первую иммунную сыворотку от ботулизма. В настоящее время известны различные серотипы ботулинического токсина: тип А, открытый Е. van Ermengen в 1896 г., тип В, открытый Leuchs в 1910 г., тип C — Bengston в 1922 г., тип C3 — Seddon (1922 г.), тип D — Theiler (1920-1927 гг.), тип E — E. Кушнир (1934 г.), тип F — Moller и Scheibel (1960 г.) и, наконец, тип G.
Косвенно ко всей этой истории причастен и Наполеон Бонапарт: в пору беспрерывных военных кампаний император обещал премию тому, кто изобретет надежный способ сохранения пищи. Так появились консервы. А поскольку бескислородная среда идеальна для образования токсина ботулизма, в консервированных продуктах (без полноценной термической обработки) токсин может сохраняться годами.
«Побочный эффект»
В годы Второй мировой войны токсином заинтересовались в связи с возможностью его применения в качестве бактериологического оружия. Исследование большинства эффектов различных серотипов ботулинического токсина приходилось на этот период.
C. Lamanna в 1946 г. в, первые выделил токсин типа А в кристаллической форме (именно такая форма нужна для разработки препаратов), а Burgen в 1949-м установил, что механизм действия ботулинического токсина заключается в блокаде нервно-мышечной передачи. А. Скотт в 1973 г. впервые провел испытание нейротоксина на животных, а затем, в 1978 г., — на людях, согласно протоколу, одобренному FDA (США).
Оговоримся, что в исследованиях Скотта не было ничего антигуманного: еще в 1950-х гг. ученые установили, что токсин, очищенный и сильно разбавленный, можно использовать в медицине для расслабления мышц.
В это время как раз были проведены испытания на животных.
Результаты поразили всех! Многократно разведенный токсин устранял косоглазие у животных. При этом токсин не всасывался с места введения, не вызывал побочных эффектов, а действие его было практически локальным
Поиск оптимальной технологии очищения и получения кристаллического высокоочищенного ботулотоксина продолжался почти 40 лет. В декабре 1989 г., прежде всего благодаря работам офтальмолога А. Скотта, FDA (США) одобрила ботулинический токсин типа А для лечения косоглазия, гемифациального спазма (непроизвольного одностороннего сокращения лицевой мускулатуры) и блефароспазма (непроизвольного зажмуривания глаз) и дала разрешение на применение препарата под названием ботокс — эффективного и безопасного средства в неврологии.
Десятки воодушевленных врачей и ученых приступили к исследованию возможностей применения нейротоксина при других показаниях. С этого времени началась триумфальная история восхождения ботулотоксина на медицинский Олимп.
В 1990 г. в журналах «Дерматология» и «Хирургическая онкология» были опубликованы первые статьи об использовании ботулинического токсина типа А в косметологической дерматологии.
Были представлены результаты 17 тысяч курсов лечения (!) на 7 тысяч пациентов.
Косметические эффекты нейтротоксина помог обнаружить счастливый случай — как уже не раз случалось в фармакологии. Одна из пациенток офтальмолога J. Carruthers, лечившаяся от блефароспазма, обратила внимание на то, что морщины на ее лице после лечения ботулотоксином стали менее выраженными. Получалось, что больные после инъекции ботулотоксина не только избавлялись от спазмов лицевой мускулатуры, но и получали приветливое, расслабленное и моложавое лицо в качестве… «побочного эффекта»! И хотя морщины в списке показаний к применению данного препарата не значились, врачи стали применять ботокс не по прямому назначению. Такое заманчивое исчезновение морщин после одной инъекции ботулинического токсина типа А быстро привело к распространению этой техники. С 1995 г. число применений ботулинического токсина А для омоложения лица росло в геометрической прогрессии. Проводились конференции и семинары, несмотря на то, что показания для такого применения не были одобрены ни в Европе, ни в США. В косметологии в период с 1997 по 1999 гг. использование ботокса увеличилось на 665%! В итоге в 2002 году FDA одобрило применение ботокса для устранения мимических морщин на лбу и вокруг глаз в косметологии. И началась новая эра…
Типы ботулинического токсина
Существует несколько типов ботулинического токсина (А, В, С, D, E, F, G), которые различаются по иммунологическим и химическим свойствам. Ботулотоксин не имеет вкуса, цвета, запаха и считается самым сложным белком, который способен синтезировать живой организм. Его масса соответствует верхнему пределу возможной массы белка и составляет около 150 000 атомных единиц масс, что в три раза превосходит средний размер обычной белковой цепи.
В природе не существуют вещества токсичнее. Самое ядовитое искусственно синтезированное вещество — диоксид — в 70 000 раз слабее ботулотоксина. Средняя летальная доза (LD50) для типа А составляет 0,001 мкг/кг, но наиболее токсичным считается тип D (LD50 = 0,0004 мкг/кг веса). И хотя ботулотоксин типа А является одним из самых ядовитых среди 7 существующих серотипов и его действие продолжается дольше остальных, он был первым и долгое время единственным на фармацевтическом рынке.
Не так давно появились препараты ботулотоксина типа В. Другие типы токсина в медицине пока не применяются, но в экспериментальной практике уже ведутся исследования по использованию типов С и F. В настоящее время изучение ботулинического токсина типа А проводится дерматологами, отоларингологами, офтальмологами, неврологами, проктологами, урологами, гинекологами, гастроэнтерологами и, конечно, косметологами и пластическими хирургами.
Структура лекарственных препаратов
Лекарственные препараты, представляющие любой серотип токсина ботулизма, состоят из самого нейротоксина, нетоксичных комплексных белков и фармацевтических вспомогательных веществ.
Дозировка препаратов выражаются в единицах действия (ЕД) или в т. н. мышиных единицах (MЕД): каждая единица соответствует средней летальной дозе (LD50) для самок мышей весом 18-22 г каждая. При инъекции препарата для человека массой 70 кг (это было установлено приблизительно — и на обезьянах, а не на человеке) смертельной считается доза 3000 ЕД (то есть 30 флаконов ботокса).
Существующие лекарственные препараты ботулотоксина типа А — ботокс, диспорт, ксеомин и лантокс — хотя и «ближайшие родственники», но все-таки не являются «близнецами», они имеют различные профили безопасности и эффективности, отличия, связанные с производством, составом и алгоритмом применения.
Препарат под названием ботокс представляет собой очищенный нейротоксиновый комплекс — ботулотоксин типа А-гемагглютинин (который в лабораторных условиях вырабатывают микроорганизмы), соединенный с сывороточным альбумином человека.
Хранится препарат в морозильной камере и разводится непосредственно перед введением. Он занимает лидирующие позиции на фармацевтическом рынке. Так, в 2006 г. в США было произведено 11,5 млн процедур инъекций ботокса. Эти инъекции, обогнав липосакцию и имплантаты молочных желез, заняли почетное первое место среди процедур эстетической хирургии. Ботокс — самый изученный препарат, зарегистрированный более чем в 75 странах мира. У нас он был одобрен Минздравом РФ в 1995 г., а с 1999 г. разрешен для применения у детей при двигательных расстройствах. Диспорт также является очищенным комплексом ботулотоксина типа А, но отличается более низкой молекулярной массой, а следовательно, более высокой диффузией препарата в ткани, что может повышать частоту возникновения побочных эффектов. По клинической активности 3-5 ED диспорта соответствуют 1 ED ботокса. Одно из главных условий применения препаратов — абсолютная свежесть, поэтому очень важно соблюдать правила хранения. Для диспорта достаточно холодильника, тогда как ботокс должен храниться в морозильной камере. В разведенном состоянии диспорт сохраняется не более 1 часа, а ботокс — до 4 часов. Диспорт также одобрен в России и Евросоюзе, но не в США. Ксеомин отличается от своих предшественников — ботокса и диспорта — тем, что содержит изолированный нейротоксин типа А, таким образом, он освобожден от ненужных и неэффективных комплексных белков, которые нагружают иммунную систему пациента и увеличивают риск возникновения привыкания.
Чистый нейротоксин имеет низкую иммуногенность с минимальной антигенной и белковой нагрузкой на организм. По активности ботокс и ксеомин идентичны, но для ксеомина характерно более быстрое начало действия
Препарат не требует заморозки и хранения в особых условиях, сохраняет стабильность при хранении при комнатной температуре до 25°C. Зарегистрирован в Германии в 2005 г. Разрешен к применению в 14 странах мира. Одобрен Минздравом РФ в качестве лекарственного препарата в 2008 г., но зарегистрирован для применения в области косметологии только в 2010 г.
Препарат лантокс также представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, как и другие препараты ботулотоксина типа А. В его состав входят неактивные ингредиенты: желатин, сахароза и декстран. В лантоксе, в отличие от других препаратов, токсин связан с желатином, который стабилизирует нейротоксин, сохраняя его биологическую активность.
В ботоксе и диспорте в качестве стабилизатора используется сывороточный альбумин. Оба стабилизатора имеют свои преимущества и недостатки: источник желатина — крупный рогатый скот; сывороточный альбумин получают от человека (здоровых доноров). Желатин, входящий в состав препарата, должен быть «кристально чистым»: вспомните о прионах и «коровьем бешенстве» (губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота). Сывороточный альбумин имеет в своем составе аминокислоту цистеин, которая усиливает агрегацию ботулотоксина и ведет к потере его токсичности, а значит, и активности. Поэтому такие препараты содержат большую концентрацию анатоксина по сравнению с лантоксом. Каждая ампула миоблока (нейроблока) представляет собой готовый раствор для инъекций и содержит ботулотоксин типа В в комплексе с альбумином человеческой сыворотки, хлоридом натрия и сукцинатом натрия. Раствор имеет низкий рН, что дает болезненность при инъекции. Приблизительно 1 МЕ ботокса соответствует 40 МЕ миоблока (нейроблока).
Известно, что ботулотоксин В сильнее и эффективнее действует на вегетативную нервную систему, чем на соматическую. Поэтому в настоящее время разрешенное применение этого типа ботулотоксина ограничивается цервикальной дистонией. Для применения этих препаратов в косметологии необходимы дополнительные исследования.
Механизм действия
При инъекции любого препарата ботулотоксина в тканях происходит разделение нейротоксина и белкового комплекса. Считается, что механизм действия нейротоксина обусловлен блокадой пресинаптической мембраны и нарушением выделения медиатора ацетилхолина в синаптическую щель.
В зависимости от типа ткани нарушается холинергическая нервно-мышечная передача или холинергическая вегетативная передача импульсов к потовым, слезным, слюнным железам или к гладким мышцам. И хотя до конца этот процесс пока не изучен, данный механизм действия является наиболее вероятным. При обычной внутримышечной инъекции начало действия приходится на 2-3 сутки, максимум на 14-15 сутки, а через 45 суток эффект начинает медленно угасать. Блокада передачи импульса в синапсе является необратимой. Считается, что возобновление прохождения импульса через синаптическую щель происходит за счет образования новых коллатералей у нервных волокон. Таким образом, вся поперечнополосатая мускулатура, гладкие мышцы и потовые железы являются потенциальными органами — мишенями для лечения ботулиническим токсином. Ботулинический токсин в течение некоторого времени концентрируется в месте его внутримышечного введения, где подвергается частичному метаболизму, затем попадает в системный кровоток. В организме он очень быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур. Выводится в виде метаболитов преимущественно почками.
Яд-спасатель
Бо́токс - это очищенный нейротоксиновый комплекс ботулотоксина типа А, который вырабатывают микроорганизмы Clostridium botulinum в лабораторных условиях.
Ботокс является очищенным природным протеином, который в малых дозах расслабляет сверхактивные мышцы, являющиеся причиной образования морщин. Инъекции Ботокса блокируют связь между сигналами двигательного нерва и мышцей, участвующей в формировании морщины. Лечение является простым и производится безоперационным путем. В результате лечения разглаживаются устойчивые глубокие морщины, появляющиеся с течением времени.
Инъекции препарата выполняют в мышцы, которые необходимо разгладить. Действие препарата длится в течение примерно 2-8 месяцев. Косметологии «Ботокс» используется относительно недавно, однако за короткий срок приобрел очень много сторонников среди специалистов и пациентов. Несмотря на то что для разглаживания морщин используется такой серьезный яд, как ботулин, токсических реакций при использовании «Ботокс» а никогда не бывает.
Токсин действует исключительно на мелкие мышцы, располагающиеся под кожей. Именно они, сокращаясь, создают морщины на лбу, в углах глаз, переносице и спинке носа, верхней губе.
Для введения препарата используются тонкие иглы, с помощью которых препарат вводят в мышцы. Для обезболивания процедуры используют местные анестетики, которые предварительно наносят на кожу.
Препарат начинает действовать в среднем через 7- 14 дней. Под действием «Ботокса» наступает ослабление двигательной активности мышц. Мелкие и глубокие морщины разглаживаются, а поверхность кожи становится ровной.
Эффект от действия препарата сохраняется в среднем на протяжении 6 месяцев, после чего необходимо повторить процедуру. Для достижения длительного и стойкого эффекта косметологами рекомендуется введение препарата «Ботокс» 3 раза в год. Через несколько процедур исчезает вредная привычка хмурить лоб и проблема будет решена и без воздействия препарата.
При регулярном проведении процедур мышцы поддерживаются расслабленными, разглаживаются морщины любой глубины и не формируются новые. Можно навсегда забыть о «гусиных лапках» в уголках глаз и губ, о грубых бороздах «гнева» на лбу.
Осложнения введения «Ботокса» немногочисленны и крайне редки. При избыточном введении препарата может опускаться угол рта или веко. Однако, учитывая обратимость действия нейротоксина, даже при возникновении этих «побочных эффектов» , восстановление внешнего вида происходит через 1-2 месяца. Застраховаться от возникновения осложнений можно лишь выбрав квалифицированного косметолога, работающего в надежной клинике.
Несмотря на свое умение устранять проявления старения на лице, «Ботокс» все же имеет недостатки. С помощью этого препарата нельзя устранить все морщины. Например, зона вокруг рта, щеки и подбородок – не самые лучшие места для инъекций. Однако это не повод для расстройства. Существует биополимерный гель, с помощью которого можно устранить морщины в этих местах.
В настоящее время препараты ботулотоксина показаны при лечении любой доступной для его введения мышцы, находящейся в состоянии патологического сокращения. Вот далеко не полный перечень заболеваний, при которых препараты ботулотоксина просто необходимы.
Страбизм (косоглазие), блефароспазм, спастическая кривошея, фокальные дистонии, тики, спастичность, головная боль напряжения, детский церебральный паралич (старше 2-х лет), гемифациальный спазм, миофасциальные боли, тремор, локальный гипергидроз, спастическая дисфония, фарингеальная дистония, дистония конечностей, эзофагеальная ахалазия, спастический мочевой пузырь, вагинизм, спазм сфинктеров прямой кишики, анальные трещины, энтропион, защитный птоз.
Существуют и более редкие заболевания, при которых препараты ботулотоксина являются практически единственным лекарством, устраняющим причину заболевания. Например, феномен «крокодиловых слез», который был описан впервые в 1928 г. (до сих пор в мире зарегистрировано чуть более сотни случаев).
Это слезотечение, возникающее во время еды, связано с поражением лицевого нерва. Больной непроизвольно плачет, когда жует, особенно при употреблении твердой или острой пищи.
Или синдром Люси Фрей — приступообразно возникающая боль в области виска, уха и нижней челюсти, сопровождающаяся гиперемией кожи и усиленным потоотделением. Приступы провоцирует горячая пища, физическая нагрузка, перегревание, эмоциональный стресс. Считается, что в основе синдрома — поражение ушно-височного нерва. Еще недавно единственным радикальным способом лечения являлось пересечение ушновисочного нерва.
Другие показания для лечения ботулиническим токсином еще изучены недостаточно — среди них «теннисный» локоть (мышечное напряжение), миоклонус нёба, заикание, нистагм, гиперплазия предстательной железы. Все эти болезни ждут заключения исследователей по поводу эффективности нейротоксина в этих случаях. В эстетической медицине показаниями для применения ботулотоксина типа А являются мимические морщины в области лба, межбровной и параорбитальной зонах, спинки носа, подбородка, горизонтальные и вертикальные морщины шеи, углов рта и области декольте.
Противопоказания
Противопоказания к применению ботулотоксина немногочисленны и обусловлены основным механизмом его действия — это любые заболевания с нарушением холинергической передачи. Нельзя применять ботулотоксин одновременно с лекарственными препаратами, нарушающими эту передачу, например, с аминогликозидами или миорелаксантами. Лекарства, препятствующие свертыванию крови (такие как аспирин), могут увеличивать риск кровотечения.
Особую осторожность необходимо соблюдать по отношению к беременным, поскольку клинические испытания на беременных не проводились и отдаленные результаты неизвестны. Интересно, что за все время применения препаратов ботулотоксина не описано ни одного случая гиперчувствительности (аллергии).
Возможны реакции на вспомогательные компоненты препарата, но не на сам ботулотоксин.
И все-таки это яд!
Побочное действие может наблюдаться у всех лекарственных препаратов, и ботулотоксин — не исключение. Любые побочные эффекты можно разделить на местные (возникающие на месте введения) и системные (возникающие после попадания лекарства в системный кровоток). Все побочные неблагоприятные эффекты (как впрочем, и положительные лечебные) являются полностью обратимыми.Из местных (локальных) реакций — это микрогематомы, которые рассасываются в течение недели, непродолжительные болевые ощущения в месте инъекции. Кроме этого, возможно распространение действия препарата на мышечные группы, расположенные вблизи места инъекции, для которых инъекция не была предназначена. Такие побочные эффекты зависят от области введения ботулинического токсина и проявляются в виде потери мышечного тонуса у данной группы мышц. Например, при лечении блефароспазма может возникнуть птоз или слезотечение, если действие препарата распространится на мышцы верхнего века или гладкие мышцы слезных желез. Такие побочные эффекты обычно не требуют лечения и проходят в течение 30 дней.
Остальные «сюрпризы» могут возникнуть только из-за некачественного выполнения процедуры самой инъекции — повреждения иглой проходящих в месте инъекции нервов или сосудов, что возможно при введении любого препарата, а не только ботулотоксина.
Системные побочные эффекты характерны при применении больших доз препаратов (200 ЕД и больше). Такие дозы используют при лечении неврологических заболеваний, где препарат вводят в большие по объему поперечнополосатые мышцы. В косметической медицине подобные дозировки, как правило, не используются. К системным побочным эффектам относят общую слабость, которая в течение недели постепенно проходит.
И последнее — антигенные свойства: вся фармацевтическая промышленность борется с ними, изобретая всевозможные препараты ботулотоксина. По статистике, антитела образуются у 1-5% пациентов после повторных инъекций.
Риск образования антител при назначении ботулотоксина зависит от различных факторов. Один из них — промежутки между инъекциями. Они должны быть как можно длиннее. Второй фактор — количество единиц вводимого препарата при каждой процедуре. Оно должно быть как можно меньше. Образованию антител способствуют введение больших доз (более 250 ЕД), что опять же характерно для неврологической практики. Третий фактор — это выбор самого препарата, поскольку каждый из них обладает определенной биологической активностью (высокая специфическая биологическая активность свидетельствует о низком риске образования антител).
Препараты ботулотоксина по своей биологической активности располагаются в следующей последовательности: миоблок (нейроблок) — 5, ботокс — 60, диспорт — 100, ксеомин — 167 МЕ/нг ботулинического нейротоксина. Следовательно, для миоблока и нейроблока риск развития толерантности достаточно высок, а для ксеомина — наиболее низок.
источники
http://www.allseason.ru/publics/single/4538/5331
http://tainy.info/world-around/5-samyx-yadovityx-veshhestv/
http://otvet.mail.ru/question/13363969
Давайте я вам напомню еще что нибудь из области медицины: вот например утверждают, что существуют , а вот кто не знает . Вспомним еще и почему Оригинал статьи находится на сайте ИнфоГлаз.рф Ссылка на статью, с которой сделана эта копия -
