Болезнь Иценко—Кушинга

Этиология. Опухоли гипофиза (микро- и макроаденомы), воспалительные процессы головного мозга; у женщин часто развивается после родов. Опухоли надпочечника (глюкостеромы, глюкоандростеромы), опухоли легких, бронхов, средостения, поджелудочной железы, секретирующие АКТГ, синдром эктопической продукции АКТГ вызывают синдром Кушинга, характеризующийся сходными клиническими симптомокомплексами.

Патогенез. Нарушение дофаминергического и серотонинергического механизма секреции АКТГ, увеличение продукции АКТГ гипофизом и кортикостероидов надпочечниками.

Симптомы, течение. Избыточное отложение жира в области лица, шеи, туловища. Лицо становится лунообразным. Конечности тонкие. Кожа сухая, истонченная, на лице и в области груди - багрово-цианотичного цвета. Акроцианоз. Отчетливо выражен венозный рисунок на груди и конечностях, полосы растяжения на коже живота, бедер, внутренних поверхностях плеч. Нередко отмечается гиперпигментация кожи, чаще в местах трения. На коже лица, конечностях у женщин гипертрихоз. Склонность к фурункулезу и развитию рожистого воспаления. АД повышено. Остеопоротические изменения скелета (при тяжелом течении встречаются переломы ребер, позвоночника). Стероидный диабет характеризуется инсулинорезистентностью. Гипокалиемия различной степени выраженности. Стероидная миопатия и кардиопатия. Количество эритроцитов, гемоглобина и холестерина увеличено. Психические нарушения (депрессия, эйфория).

Различают легкую, средней тяжести и тяжелую формы заболевания; течение может быть прогрессирующим (развитие

Всей симптоматики за 6-12 мес) и торпидным (симптомы постепенно нарастают в течение 3-10 лет).

Диагноз основывается на следующих данных: увеличение содержания 17-ОКС в суточной моче, кортизола и АКТГ в плазме крови (наиболее достоверно ночное повышение); при макроаденомах гипофиза - увеличение размеров турецкого седла;

Остиопороз позвоночника и других костей скелета; поданным оксисупраренографии или компьютерной томографии-увеличение обоих надпочечников, а при наличии опухоли надпочечника видно ее изображение на соответствующей стороне; по данным сцинтиграфии надпочечников после введения 19-йод-холестерина отмечается увеличение контуров двух надпочечников, при наличии опухоли - одного. Диагностическими тестами для исключения опухоли коры надпочечников являются пробы с дексаметазоном, метопироном и АКТГ: при наличии опухоли надпочечника содержание 17-ОКС в суточной моче при введении этих веществ не изменяется, а при двусторонней гиперплазии уровень 17-ОКС снижается после введения дексаметазона (более чем на 50%) и повышается после введения АКТГ и метопирона (в 2-3 раза от исходного уровня).

Лечение. При легком и среднетяжелом течении проводят лучевую терапию межуточно-гипофизарной области (гамма-терапия или протонотерапия); после проведения гамма-терапии назначают резерпин - 1 мг/сут (4-6 мес). В случае отсутствия эффекта от лучевой терапии удаляют один надпочечник или проводят курс лечения хлодитаном (ингибитор биосинтеза гормонов в коре надпочечников) в комбинации с назначением резерпина, парлодела, дифенина, перитола.

У тяжелобольных применяют двустороннюю адреналэктомию; после операции развивается хроническая надпочечниковая недостаточность, что требует постоянной заместительной терапии.

Симптоматическая терапия направлена на компенсацию белкового (анаболические стероиды), минерального (препараты калия, верошпирон) и углеводного (бигуаниды в сочетании с препаратами инсулина) обмена; гипотензивные препараты (резерпин), мочегонные средства, сердечные гликозиды.

Болезнь Иценко-Кушинга – заболевание гипоталамо-гипофизарной системы.

Синдром Иценко-Кушинга – заболевание коры надпочечников (КН) или злокачественные опухоли не надпочечниковой локализации, продуцирующие АКТГ или кортиколиберин (рак бронхов, тимуса, поджелудочной железы, печени), приводящие к гиперкортицизму.

Гиперкортицизм может быть также ятрогенным и функциональным.

Болезнь Иценко-Кушинга впервые описана советским невропатологом Иценко в 1924 г. и американским хирургом Кушингом в 1932 г.

Классификация гиперкортицизма (Марова Н.И. с соавт., 1992)

Эндогенный гиперкортицизм.

1. Болезнь Иценко-Кушинга гипоталамо-гипофизарного генеза, опухоль гипофиза.

   Синдром Иценко-Кушинга – опухоль КН – кортикостерома, кортикобластома; юношеская дисплазия КН – заболевание первично-надпочечникового генеза.

   АКТГ-эктопированный синдром – опухоли бронхов, поджелудочной железы, тимуса, печени, кишечника, яичников, секретирующие АКТГ или кортикотропин-рилизинг-гормон (кортиколиберин) или подобные субстанции.

II. Экзогенный гиперкортицизм.

Длительное введение синтетических кортикостероидов – ятрогенный синдром Иценко-Кушинга.

Функциональный гиперкортицизм.

1. Пубертатно-юношеский диспитуаитаризм (юношеский гипоталамический синдром).

   Гипоталамический синдром.

   Беременность.

   Ожирение.

   Сахарный диабет.

   Алкоголизм.

   Заболевания печени.

Этиология

В основе болезни и синдрома Иценко-Кушинга лежит опухолевый процесс (доброкачественные аденомы или злокачественные) в гипоталамо-гипофизарной области или коре надпочечников. У 70-80% больных обнаруживается болезнь Иценко-Кушинга, у 20-30% – синдром.

В ряде случаев заболевание развивается после травмы головного мозга или нейроинфекции.

Болеют чаще женщины (в 3-5 раз чаще, чем мужчины), в возрасте от 20 до 40 лет, но встречается и у детей, и у лиц старше 50 лет.

Патогенез

При болезни Иценко-Кушинга нарушаются механизмы контроля секреции АКТГ. Происходит снижение дофаминовой и повышение серотонинергической активности в ЦНС, в результате этого повышается синтез КРГ (кортикотропин-рилизинг-гормон, кортиколиберин) гипоталамусом. Под влиянием КРГ увеличивается секреция АКТГ гипофизом, развивается его гиперплазия или аденома. АКТГ повышает секрецию кортикостероидов - кортизола, кортикостерона, альдостерона, андрогенов корой надпочечников. Хроническая длительная кортизолемия приводит к развитию симптомокомплекса гиперкортицизма – болезни Иценко-Кушинга.

При синдроме Иценко-Кушинга опухоли коры надпочечника (аденома, аденокарцинома) продуцируют избыточное количество стероидных гормонов, перестает действовать механизм «обратной отрицательной связи», происходит одновременное повышение содержания кортикостероидов и АКТГ в крови.

Клиника

Клиническая картина болезни и синдрома Иценко-Кушинга отличается лишь выраженностью отдельных синдромов.

Жалобы

Больные отмечают изменение своей внешности, развитие ожирения с красными полосами растяжения на коже живота, груди и бедер, появление головной боли и болей в костях, общей и мышечной слабости, нарушения половой функции, изменения в волосяном покрове.

Клинические синдромы

Ожирение со своеобразным перераспределением жира: избыточное его отложение на лице, в области шейного отдела позвоночника («климактерический горбик»), груди, живота. Лицо у больных круглое («лунообразное»), багрово-красное, часто с цианотическим оттенком ("мясокрасное"). Такое лицо получило название "лицо матроны". Внешний вид больных представляет большой контраст: красное лицо, короткая толстая шея, тучное туловище, при относительно тонких конечностях и уплощенных ягодицах.

Дерматологический синдром. Кожа тонкая, сухая, нередко шелушащаяся, с просвечивающими подкожными кровеносными сосудами, что придает ей мраморный вид («мраморность» кожи). На коже живота, внутренней поверхности плеч, бедер, в области молочных желез появляются широкие полосы растяжения – strii красновато-фиолетового цвета. Нередко отмечается локальная гиперпигментация кожи, часто в местах трения одежды (шея, локти, живот), петехии и кровоподтеки на коже плеч, предплечий, голеней.

На лице, спине, груди часто обнаруживается угревая или гнойничковая сыпь, рожистое воспаление.

Волосы на голове часто выпадают, причем у женщин облысение напоминает мужской тип.

Вирилизующий синдром – обусловлен избытком андрогенов у женщин: гипертрихоз, т.е. оволосение тела (в виде обильного пушка на лице и всем туловище, рост усов и бороды, на лобке рост по мужскому типу – ромбовидный).

Синдром артериальной гипертензии. Гипертензия обычно умеренная, но может быть и значительной, до 220-225/130-145 мм рт.ст. Гипертензия осложняется сердечно-сосудистой недостаточностью: одышка, тахикардия, отеки на нижних конечностях, увеличение печени.

Артериальная гипертензия нередко осложняется поражением сосудов глаз: на глазном дне выявляются сужение артерий, кровоизлияния, снижение зрения. У каждого 4-го больного выявляется повышение внутриглазного давления, в ряде случаев переходящее в глаукому с нарушением зрения. Чаще, чем обычно, развивается катаракта.

ЭКГ изменяется как при гипертонической болезни – признаки гипертрофии левого желудочка: левограмма, RV 6 > 25 мм, RV 6 >RV 5 >RV 4 и др., снижение сегмента ST с отрицательным зубцом Т в отведениях I, aVL, V 5 -V 6 (систолическая перегрузка левого желудочка).

Повышение АД часто бывает единственным симптомом заболевания в течение длительного времени, и изменения в сердечно-сосудистой системе становятся причиной инвалидизации и большинства летальных исходов.

Синдром остеопороза. Проявляется жалобами на боли в костях различной локализации и интенсивности, патологическими переломами. Чаще всего поражается позвоночник, ребра, грудина, кости черепа. В более тяжелых случаях – трубчатые кости, т.е. конечности. В детском возрасте болезнь сопровождается отставанием в росте.

Изменения в костной ткани связаны с гиперкортицизмом: катаболизм белка в костной ткани приводит к уменьшению костной ткани, кортизол увеличивает резорбцию Ca ++ из костной ткани, что вызывает хрупкость кости. Кортизол также нарушает всасывание кальция в кишечнике, угнетает превращение витамина Д в активный Д 3 в почках.

Синдром расстройства половой функции. Обусловлен снижением гонадотропной функции гипофиза и повышением образования андрогенов надпочечниками, особенно у женщин.

У женщин развивается нарушение менструального цикла в виде олиго-аменореи, вторичное бесплодие, наблюдаются атрофические изменения в слизистой матки, яичниках. У мужчин происходит снижение потенции, полового влечения.

Астено-вегетативный синдром. Характерны утомляемость, нарушения настроения от эйфории до депрессии. Иногда развиваются острые психозы, зрительные галлюцинации, эпилептоидные припадки, судороги.

Синдром мышечной слабости. Обусловлен гиперкортицизмом и вызываемым им повышенным распадом белка в мышцах, развитием гипокалиемии. Больные жалуются на резкую слабость, которая иногда на столько выражена, что больные без посторонней помощи не могут встать со стула. При осмотре выявляется атрофия мышц конечностей, передней стенки живота.

Синдром нарушения углеводного обмена. Колеблется от нарушения толерантности к глюкозе до развития сахарного диабета ("стероидный диабет"). Глюкокортикоиды усиливают глюконеогенез в печени, снижают утилизацию глюкозы на периферии (антагонизм действию инсулина), усиливают влияние адреналина и глюкагона на гликогенолиз. Стероидный диабет характеризуется резистентностью к инсулину, очень редким развитием кетоацидоза, хорошо регулируется диетой и пероральными сахаро-снижающими препаратами.

Синдром лабораторных и инструментальных данных

в общем анализе крови выявляется повышение содержания числа эритроцитов и уровня гемоглобина; лейкоцитоз, лимфопения, эозинопения, увеличение СОЭ;

гипокалиемия, гипернатри- и хлоремия, гиперфосфатемия, повышение уровня кальция, активности щелочной фосфатазы, гипергликемия, глюкозурия у отдельных больных.

рентгенография, компьютерная и магнитно-резонансная томография турецкого седла, надпочечников позволяют обнаруживать увеличение турецкого седла, гиперплазию ткани гипофиза, надпочечников, остеопороз; УЗИ надпочечников мало информативно. При болезни Иценко-Кушинга может быть обнаружено сужение полей зрения. Радиоиммунное сканирование выявляет двухстороннее повышение поглощения надпочечниками йод-холестерола.

Для уточнения диагноза болезни или синдрома Иценко-Кушинга проводятся функциональные пробы : с Дексаметазоном (проба Лиддла) и Синактеном-депо (АКТГ) .

Дексаметазон принимают в течение 2 суток по 2 мг через 6 ч. Затем определяют суточную экскрецию кортизола или 17-ОКС и сравнивают полученные результаты с показателями до пробы. При болезни Иценко-Кушинга величина изучаемых показателей уменьшается на 50% и более (сохранен механизм «обратной связи»), при синдроме Иценко-Кушинга – не меняется.

Синактен-депо (АКТГ) вводят в/м в дозе 250 мг в 8 ч утра и через 30 и 60 минут определяют содержание кортизола и 17-ОКС в крови. При болезни Иценко-Кушинга (и в норме) содержание определяемых показателей возрастает в 2 и более раза, при синдроме Иценко-Кушинга – нет. В сомнительном случае проводят т.н. «большой тест»: Синактен-депо вводят в/м в 8 ч утра в дозе 1 мг и определяют содержание кортизола и 17-ОКС в крови через 1, 4, 6, 8, 24 ч. Результат оценивается как и в предыдущей пробе.

Иногда используют хирургическую адреналэктомию с гистологическим исследованием материала.

Дифференциальный диагноз

Болезнь и синдром Иценко-Кушинга

Общее: вся клиническая картина

Различия:

Таблица 33

Ожирение алиментарно-конституциональное

Общее: избыточная масса тела, гипертензия, неустойчивость психики, нарушение углеводного обмена, иногда легкий гирсутизм.

Различия:

Таблица 34

Гипертоническая болезнь

Дифференциальный диагноз труден, когда повышение АД является единственным и длительным симптомом болезни и синдрома Иценко-Кушинга.

Общее : систоло-диастолическая гипертензия.

Различия:

Таблица 35

Дифференциальный диагноз болезни и синдрома Иценко-Кушинга необходимо проводить с другими эндокринными заболеваниями: синдром поликистозных яичников (Штейна-Левенталя), пубертатно-юношеским базофилизмом (юношеским гиперкортицизмом); с кушингизмом у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

По степени тяжести болезнь Иценко-Кушинга может быть: легкой, средней тяжести и тяжелой.

Легкая степень – умеренно выраженные симптомы заболевания, некоторые отсутствуют (остеопороз, нарушения mensis).

Средней степени – все симптомы выражены, но осложнения отсутствуют.

Тяжелой степени – все симптомы выражены, наличие осложнений: сердечно-сосудистая недостаточность, гипертоническая первично-сморщенная почка, патологические переломы, аменорея, атрофия мышц, тяжелые психические расстройства.

Течение: прогрессирующее – быстрое в течение нескольких месяцев развитие всей клинической картины; торпидное – медленное, постепенное, в течение нескольких лет развитие заболевания.

Лечение

Диета. Необходимо достаточное количество полноценного белка и калия в пище, ограничение простых углеводов (сахаров), твердых жиров.

Режим. Щадящий – освобождение от тяжелого физического труда и труда с выраженным умственным перенапряжением.

Лучевая терапия. Облучение гипоталамо-гипофизарной области используется при легкой и средней степени болезни Иценко-Кушинга.

Применяют гамма-терапию (источник излучения 60 Со) в дозе 1,5-1,8 Гр 5-6 раз в неделю, суммарная доза 40-50 Гр. Эффект проявляется через 3-6 месяцев, ремиссия возможна в 60% случаев.

В последние годы используется протонное облучение гипофиза. Эффективность метода выше (80-90%), а побочные эффекты выражены меньше.

Лучевая терапия может применяться в комбинации с хирургическим и медикаментозным методами лечения.

Хирургическое лечение

1. Адреналэктомия односторонняя показана при среднетяжелой форме болезни Иценко-Кушинга в сочетании с лучевой терапией; двухсторонняя – при тяжелой степени, при этом осуществляют аутотрансплантацию участка коры надпочечника в подкожную клетчатку.

   Деструкция надпочечников при болезни Иценко-Кушинга заключается в разрушении гиперплазированного надпочечника путем введения в него контрастного вещества или этанола. Применяется в сочетании с лучевой или медикаментозной терапией.

   Трансфеноидальная аденомэктомия при небольших аденомах гипофиза, трансфронтальная аденомэктомия при больших аденомах. При отсутствии опухоли применяют гемигипофизэктомию .

Медикаментозная терапия направлена на снижение функции гипофиза и надпочечников. Используют препараты:

А) подавляющие секрецию АКТГ;

Б) блокирующие синтез в коре надпочечников кортикостероидов.

Блокаторы секреции АКТГ применяются только как дополнение к основным методам лечения.

Парлодел – агонист дофаминовых рецепторов, в дозе 2,5-7 мг/сутки назначается после лучевой терапии, адреналэктомии и в комбинации с блокаторами стероидогенеза. Длительность лечения составляет 6-24 месяцев.

Ципрогептадин (Перитол ) – антисеротониновый препарат, назначается в дозе 8-24 мг/сут 1-1,5 мес.

Блокаторы секреции кортикостероидов надпочечниками. Их используют также в качестве дополнения к другим видам лечения.

Хлодитан назначается в дозе 2-5 г/сут до нормализации функции коры надпочечников, затем переходят на поддерживающую дозу 1-2 г/сут 6-12 месяцев. Препарат вызывает дегенерацию и атрофию секреторных клеток коры надпочечников.

Мамомит – препарат, блокирующий синтез кортикостероидов, назначается как средство предоперационной подготовки к адреналэктомии, до и после лучевой терапии в дозах 0,75-1,5 г/сут.

Симптоматическая терапия. Антибиотики при наличии инфекции, стимуляторы иммунитета (Т-активин, тималин); гипотензивные препараты, лечение сердечной недостаточности; при гипергликемии – диета, пероральные сахароснижающие препараты; лечение остеопороза: витамин D 3 (оксидевит), соли кальция, гормоны кальцитонин или кальцитрин (см. «Остеопороз»).

Диспансеризация

В состоянии ремиссии больные осматриваются эндокринологом 2-3 раза в год, офтальмологом, неврологом и гинекологом – 2 раза в год, психиатром – по показаниям.

Общие анализы крови и мочи, содержание гормонов и электролитов оценивают два раза в год. Лучевое обследование области турецкого седла и позвоночника производится один раз в год.

5.1. Найдите ошибку! Этиологическими факторами хронической недостаточности коры надпочечников являются:

гипертоническая болезнь;

СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита);

туберкулез;

аутоиммунный процесс в коре надпочечников.

5.2. Найдите ошибку! Наиболее частым клиническим признаков Аддисоновой болезни является:

гиперпигментация кожи;

гипотония;

повышение массы тела;

снижение функции половых желез.

5.3. Найдите ошибку! В лечении хронической надпочечниковой недостаточности в зависимости от этиологии используют:

глюкокортикоиды;

диета с избыточным количеством белков;

противотуберкулезного препарата;

ограничение поваренной соли.

5.4. Найдите ошибку! Для аддисонического криза характерно:

повышение артериального давления;

выраженная потеря аппетита;

многократная рвота;

церебральные нарушения: эпилептоидные судороги.

5.5. Найдите ошибку! Для аддисонического криза характерны нарушения электролитного баланса:

снижение хлоридов в крови <130 ммоль/л;

снижение калия в крови <2 мэкв/л;

снижение глюкозы <3,3ммоль/л;

снижение натрия в крови <110 мэкв/л.

5.6. Найдите ошибку! Для оказания неотложной помощи при аадисоническом кризе используют:

гидрокортизон внутривенно струйно;

гидрокортизон внутривенно капельно;

лазикс внутривенно струйно;

сердечные гликозиды внутривенно.

5.7. Найдите ошибку! В дифференциальной диагносике синдрома и болезни Иценко-Кушинга имеют большое значение исследования:

определение концентрации АКТГ;

сканирование надпочечников;

компьютерная томография турецкого седла (гипофиза);

проба с КРГ (кортикотропин-рилизинг-гормоком).

5.8. Найдите ошибку! Для катехоламинового криза при феохромоцтоме характерно:

значительная острая гипертензия на фоне нормального АД;

стойкая гипертензия без кризов;

значительная острая гипертензия на фоне повышенного АД;

частая беспорядочная смена гипер- и гипотензивных эпизодов.

5.9. Найдите ошибку! В купировании катехоламинового криза при феохромоцитоме применяют:

α-адреноблокаторы – фентоламин внутривенно;

сосудистые средства – кофеин внутривенно;

β-адреноблокаторы – пропраколол внутривенно;

нитропруссид натрия внутривенно.

5.10. Как правило, наиболее угрожающим для жизни осложнением катехоламинового криза служит:

значительная гипергликемия;

симптомы «острого живота»;

выраженные нарушения ритма сердца;

Эталоны ответов: 1 -1; 2 -3; 3 -4; 4 -1; 5 -2; 6 -3; 7 -1; 8 -2; 9 -2; 10 -4.

6. Перечень практических навыков .

Расспрос и осмотр больных с заболеваниями надпочечников; выявление в анамнезе факторов риска, способствующих поражению надпочечников; выявление основных клинических синдромов при заболеваниях надпочечников. Пальпация, перкуссия органов брюшной полости. Постановка предварительного диагноза, составление плана обследования и лечения конкретного больного с патологией надпочечников. Оценка результатов исследования общеклинических тестов (анализ крови, мочи, ЭКГ) и специфических проб, подтверждающих поражение надпочечников: содержание гормонов глюкокортикоидов, катехоламинов в крови и моче, УЗИ, КТ надпочечников; провоцирующие пробы. Проведение дифференциальной диагностики со сходными заболеваниями. Назначение лечения при недостаточности коры надпочечников, хромаффиноме, синдроме Иценко-Кушинга. Оказание неотложной помощи при аддисоническом кризе, катехоламиновом кризе.

7. Самостоятельная работа студентов .

В палате у постели больного проводит расспрос, осмотр больных. Выявляет жалобы, анамнез, факторы риска, симптомы и синдромы, имеющие диагностическую ценность в постановке диагноза заболевания надпочечников.

В учебной комнате работает с клинической историей болезни. Дает квалифицированную оценку результатам лабораторно-инструментального обследования. Работает с учебно-методическими пособиями по данной теме занятия.

8. Литература .

Для цитирования: Древаль А.В. Синдром Иценко – Кушинга (лекция) // РМЖ. Медицинское обозрение. 2016. №1. С. 2-5

Лекция посвящена внегипофизарным болезням, вызывающим гиперсекрецию глюкокортикоидов надпочечниками

Для цитирования. Древаль А.В. Синдром Иценко – Кушинга (лекция) // РМЖ. 2016. No 1. С. 2–5.

Клинический синдром, который развивается вследствие повышенного содержания глюкокортикоидов в крови, называют синдромом Иценко – Кушинга.

Эндогенный синдром Иценко – Кушинга развивается при аденоме или карциноме коры надпочечников, а также на фоне гиперпродукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза или АКТГ-секретирующей опухолью, локализованной вне гипофиза (эктопический АКТГ-синдром), и очень редко при эктопической секреции опухолью кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ).

Ятрогенный (экзогенный) синдром Иценко – Кушинга - частое осложнение терапии глюкокортикоидами, когда их используют как противовоспалительные или иммуносупрессивные средства.

Перечень патологических состояний, при которых продукция глюкокортикоидов повышена, представлен в таблице 1. Следует заметить, что кроме указанных в таблице болезней описан и ряд очень редких генетически детерминированных заболеваний, при которых развивается синдром Иценко – Кушинга.

В данной лекции рассмотрим внегипофизарные болезни, вызывающие гиперсекрецию глюкокортикоидов надпочечниками.

Доброкачественная адренокортикальная аденома

Доброкачественная адренокортикальная аденома обычно инкапсулирована, ее размер – менее 4 см в диаметре. Чаще всего она секретирует только глюкокортикоиды.

Лечение хирургическое - односторонняя адренал-эктомия, которую обычно выполняют лапароскопически. В послеоперационном периоде может развиваться надпочечниковая недостаточность. Это следствие атрофии неудаленного надпочечника из-за подавленной секреции АКТГ на фоне гиперпродукции кортизола аденомой. Длительность заместительной терапии глюкокортикоидами может составлять 2 года.

Прогноз после операции благоприятный, вероятность рецидива низкая.

Адренокортикальная карцинома

Адренокортикальная карцинома обычно более 6 см в диаметре, хотя бывают опухоли и меньшего размера. Нередко на момент выявления обнаруживают локальную инвазию опухоли, возможны метастазы. Чаще всего злокачественная опухоль продуцирует несколько гормонов. Наиболее типичная комбинация - кортизол и андрогены (предшественники), реже – минералокортикоиды или эстрогены.

Лечение карциномы надпочечников необходимо проводить в специализированных центрах, где есть хирурги, онкологи и эндокринологи, имеющие достаточный опыт лечения такого рода больных.

Главным методом лечения служит хирургическое удаление опухоли. После операции может понадобиться заместительная терапия. В случае неполного удаления опухоли и/или метастазов назначают препараты, подавляющие секрецию глюкокортикоидов (метирапон, кетоконазол и др.).

Прогноз неблагоприятный. Несмотря на оперативное лечение, 5-летняя выживаемость составляет 22%, а медиана выживаемости - 14 мес. Если больной получает лечение в специализированных центрах, показатели выживаемости оказываются лучше вследствие комплексного лечения, назначаемого онкологами и эндокринологами.

Синдром Иценко – Кушинга, вызванный эктопическим синтезом АКТГ (эктопический АКТГ-синдром)

Эктопический АКТГ-синдром вызывается в 50% случаев злокачественной мелкоклеточной опухолью легкого. Этот синдром может быть и проявлением нейроэндокринных опухолей, которые локализованы в тимусе (15%), поджелудочной железе (10%) или бронхе (10%). Эктопическая продукция КРГ встречается крайне редко.

Отличительные особенности эктопического АКТГ-синдрома:

Очень высокий уровень кортизола.

Доминируют клинические проявления артериальной гипертензии, гипокалиемии и метаболического алкалоза, что обусловлено стимуляцией минералокортикоидных рецепторов высоким уровнем кортизола.

Нет абдоминального ожирения, если злокачественная опухоль быстро прогрессирует, вызывая кахексию.

Наблюдаются другие симптомы гиперкортизолизма, в частности нарушение толерантности к глюкозе, склонность к инфекциям, тонкая кожа, плохое заживление ран, психические нарушения и др.

Возможна выраженная гиперпигментация вследствие совместной с АКТГ гиперпродукции проопиомеланокортина, обладающего биологической активностью меланоцит-стимулирующего гормона.

Уровень АКТГ может быть очень высоким (обычно более 100 пг/мл).

В 90% случаев в большом дексаметазоновом тесте (2 мг 4 р./сут) содержание кортизола не снижается более чем на 50% от базального уровня, т. к. в опухоли нарушен механизм саморегуляции секреции АКТГ.

В случае нейроэндокринной опухоли клиническая картина и результаты диагностических тестов могут быть неотличимы от таковых при болезни Иценко – Кушинга (гиперпродукции АКТГ гипофизом), что требует для дифференциальной диагностики проведения селективного забора крови на АКТГ, оттекающей от гипофиза.

У некоторых больных, несмотря на выраженную клиническую картину гиперкортизолизма, опухоль может быть очень небольших размеров (несколько миллиметров в диаметре), что делает невозможной ее локализацию. В этом случае назначают консервативное лечение гиперкортизолизма, а при очень выраженной клинической картине проводят двустороннюю адренал-эктомию. После устранения симптомов гиперкортизолизма у больного регулярно исследуют потенциально наиболее вероятные зоны локализации опухоли до тех пор, пока она не станет очевидной - тогда ее удаляют.

Лечение заключается в удалении АКТГ-продуцирующей опухоли, где это возможно. В противном случае назначаются препараты, блокирующие продукцию глюкокортикоидов (кетоконазол, например). Если удалить опухоль по тем или иным причинам невозможно, а общее тяжелое состояние больного определяется только гиперкортизолизмом, который трудно контролируется, удаляют надпочечники.

АКТГ-независимая двусторонняя макронодулярная гиперплазия надпочечников

Это редкий эктопический синдром Иценко – Кушинга, который чаще бывает спорадическим, реже – семейным. Наиболее частая причина - эктопический синтез в надпочечниках рецепторов гастроинтестинального полипептида. Секреция этого полипептида клетками желудочно-кишечного тракта повышается после приема пищи, что стимулирует секрецию глюкокортикоидов в надпочечниках, т. е. развивается связанный с приемом пищи гиперкортизолизм. Могут эктопически синтезироваться в надпочечниках и другие рецепторы - к лютеинизирующему гормону или β-адренергические.

Комплекс Карнея

Диагноз «комплекс Карнея» (генетически детерминированная болезнь, аутосомно-доминантная) устанавливают в том случае, когда обнаруживают не менее 2 из нижеперечисленных клинических признаков:

– участки пигментации кожи;

– миксомы сердца, кожи или мукозные;

– эндокринные опухоли:

– чаще всего первичная пигментная узловая гиперплазия надпочечников (может быть как микро-, так и макроузловая), сопровождаемая гиперпродукцией глюкокортикоидов (синдром Иценко – Кушинга);

– СТГ/пролактин-секретирующая опухоль гипофиза, а также гиперплазия соматотрофов/пролактотрофов;

– аденома щитовидной железы;

– кисты яичника;

– псаммоматозная меланотическая шваннома.

Синдром Мак-Кьюна – Олбрайта

Редкая болезнь (частота от 1:100 000 до 1:1000000), генетически обусловленная, но не наследственная, т. к. возникает вследствие постзиготной соматической мутации, что проявляется мозаицизмом. Возможна генетическая диагностика мутации, выявляемой в пораженных тканях или клетках крови.

Диагноз устанавливают, если присутствуют 2 из 3нижеперечисленных признаков.

Фиброзная остеодисплазия:

– появление кист в костях нижних и верхних конечностей, таза, грудной клетки, с чем связаны самопроизвольные переломы с вовлечением нервных стволов и появлением на месте перелома очагов гипертрофии костей;

– чаще всего страдают бедренная кость и кости таза, и эту особенность можно использовать для скрининговой диагностики болезни;

– кости искривляются;

– остеосаркома возникает редко;

– поражение костей проявляется обычно до 10-летнего возраста.

Пигментация отдельных участков кожи:

– появляются бурые пятна на задней поверхности шеи, спине, в области поясницы и бедер величиной от маленькой родинки до больших пятен;

– контуры пигментации неровные, не пересекают средней линии тела;

– локализованы обычно на стороне поражения костей;

– степень пигментации часто соответствует величине поражения скелета.

Эндокринопатии:

– синдром Иценко – Кушинга (гиперплазия надпочечников или аденома);

– преждевременное половое созревание;

– узлы в щитовидной железе;

– СТГ-секретирующая опухоль гипофиза и пролактинома;

– гипофосфатемические переломы.

Кроме указанных выше диагностически значимых поражений, также возможны:

– кардиомегалия, тахиаритмия, внезапная кардиальная смерть;

– гастроинтестинальные полипы;

– поражение гепатобилиарной системы;

– панкреатит;

– гиперплазия селезенки;

– микроцефалия, задержка психического развития.

Субклинический синдром Иценко – Кушинга

Дать определение субклинического синдрома Иценко – Кушинга несложно: патологическое состояние, при котором, несмотря на повышенную секрецию кортизола, нет характерного (специфического) симптомокомплекса (стрии, центрипетальное ожирение, лунообразное лицо, плетора и др.). Однако это определение не годится для реальной практической работы клинициста-эндокринолога, т. к. оно неконструктивно, т. е. нет явных указаний, в каких клинических ситуациях следует использовать это понятие как диагноз. В связи с этим уточним определение. Сначала ответим на вопрос, который возникает в первую очередь: какие диагностические тесты и алгоритмы следует использовать для диагностики субклинического гиперкортицизма? Ответ: те же, что и для диагностики манифестного гиперкортицизма! При этом эти тесты обычно разбиваются на 2группы: скрининговые (предварительные) и верифицирующие (позволяющие с более высокой надежностью установить диагноз гиперкортизолизма, чем скрининговые).

К скрининговым (стартовым) диагностическим тестам чаще всего относят следующие:

– исследование кортизола в суточной моче (проводится двукратно для верификации гиперкортизолизма, если не сочетается с другим тестом);

– кортизол слюны в полночь (проводится двукратно, если не сочетается с другим тестом);

– малая расширенная 48-часовая проба с дексаметазоном (0,5 мг/6 ч в течение 2 сут, проводится однократно).

Ключевым моментом в диагностике субклинического гиперкортизолизма является существенное ограничение группы обследования только больными, у которых выявлена инциденталома надпочечников. То есть поводом для обследования с целью выявления субклинического гиперкортизолизма может быть только выявленная у больного опухоль надпочечника, причем абсолютно случайно, а не в связи с симптомами гиперкортизолизма. Следовательно, в клинической практике диагноз «субклинический гиперкортизолизм» может быть установлен только у больного с инциденталомой. В результате спектр больных с субклиническим синдромом Иценко – Кушинга сужается до АКТГ-независимых случаев, а фактически ограничивается только аденомой надпочеников. Этот подход позволяет существенно повысить выявляемость субклинического гиперкортицизма, что сохраняет финансовые ресурсы здравоохранения или больного. Однако вместе с тем из поля зрения клиницистов выпадают пациенты с субклиническим течением болезни Иценко – Кушинга, например.

Если у больного с инциденталомой в скрининговых тестах есть признаки эндогенного гиперкортизолизма (например, в моче уровень кортизола повышен, и в ночном (1 мг) дексаметазоновом тесте нет подавления секреции кортизола), вероятность наличия гормонально активной опухоли надпочечника оказывается очень высокой. В связи с этим ряд исследователей считают достаточным сочетания инциденталомы со скрининговыми тестами, подтверждающими эндогенный гиперкортизолизм, чтобы поставить больному диагноз «субклинический синдром Иценко – Кушинга». Более того, такое обследование они могут считать достаточным, чтобы направить больного на хирургическое удаление опухоли надпочечника. В других случаях больного могут наблюдать до тех пор, пока не разовьется манифестный гиперкортизолизм, чтобы назначить хирургическое удаление опухоли надпочечника.

Другие исследователи указанный комплекс результатов обследования (инциденталома + скрининговые тесты) полагают недостаточным, чтобы быть абсолютно уверенным в диагнозе «субклинический синдром Иценко – Кушинга», и тогда больному назначают более надежные с точки зрения клинициста-исследователя верифицирующие тесты диагностики гиперкортизолизма.

В этом случае диагноз субклинического гиперкортизолизма сохраняется до тех пор, пока не будут получены результаты верифицирующих тестов. Если и с их помощью диагноз эндогенного гиперкортизолизма подтверждается, тогда диагноз субклинического синдрома Иценко – Кушинга считают доказанным.

В результате дополнительного обследования у части больных в этих тестах диагноз гиперкортизолизма может не подтвердиться, тогда диагноз субклинического гиперкортизолизма пересматривают, и скрининговые (стартовые) тесты интерпретируют с точки зрения неэндокринной патологии. К примеру, лабораторная ошибка, связанная с недостаточной надежностью скрининговых тестов, или наличие у больного депрессии, при которой секреция кортизола в дексаметазоновом тесте часто не подавляется, и т. п. Очевидно, что в этих случаях ранее поставленный предположительный диагноз субклинического гиперкортизолизма снимают.

Выше был представлен алгоритм обследования больного на субклинический гиперкортизолизм в клинической практике, где ключевым или стартовым поводом для обследования была выявленная инциденталома надпочечника.

Вместе с тем в научных исследованиях может быть поставлена задача выявления субклинического гиперкортицизма в других, кроме пациентов с инциденталомой, группах риска, например среди больных сахарным диабетом, который с высокой частотой сопровождает гиперкортизолизм. В этом случае именно сахарный диабет становится поводом для начала обследования на гиперкортизолизм, и точно так же, как в случае инциденталом, стартовый набор тестов, в котором дифференцируется истинный гиперкортизолизм от функционального, остается тем же. Следует заметить, что при таком подходе появляется возможность выявления не только АКТГ-независимого варианта субклинического синдрома Иценко – Кушинга, но и АКТГ-зависимого, т. е. спектр субклинических синдромов Иценко – Кушинга расширяется. Следовательно, в отличие от случая инциденталом, после подтверждения истинного гиперкортизолизма далее следует уточнять локализацию процесса путем визуализации надпочечников (синдром Иценко – Кушинга) и исследования АКТГ в крови (дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого синдрома Иценко – Кушинга).

Дифференциальная диагностика синдрома Иценко – Кушинга

Первый этап диагностического поиска

Заключается в диагностировании эндогенного гиперкортизолизма. Однако следует заметить, что до сих пор общепринятого набора тестов для диагностики гипекортизолизма нет, и в разных клинических центрах он может существенно различаться. В таблице 2 приведены перечень тестов, которые используют для скрининга при подозрении на синдром Иценко – Кушинга, и их диагностическая значимость.

Второй этап диагностического поиска

К нему приступают после того, как диагностирован эндогенный гиперкортизолизм (синдром Иценко – Кушинга). Этот этап заключается в поиске причины гиперпродукции кортизола надпочечниками, а фактически в определении локализации патологического процесса, с которым связана гиперсекреция кортизола. С одной стороны, очевидно, что только надпочечник может продуцировать кортизол. С другой стороны, синтез кортизола надпочечниками управляется АКТГ, который может вырабатываться как в гипофизе, так и вне его (эктопически). В итоге получаем три точки возможной локализации: надпочечник (опухоль и/или гиперплазия), гипофиз (аденома) или эктопическая секреция опухолью (обычно легкие), что и составляет предмет дифференциальной диагностики второго этапа. Тесты для определения АКТГ-зависимого гиперкортизолизма представлены в таблице 3.

У больных с подтвержденным на первом этапе диагностики синдромом Иценко – Кушинга определяют базальный уровень АКТГ в сыворотке крови, чтобы с помощью этого исследования дифференцировать АКТГ-зависимый синдром Иценко – Кушинга (уровень АКТГ повышен) от АКТГ-независимого (содержание АКТГ снижено). Уровень АКТГ >4 пмоль/л - показатель АКТГ-зависимого синдрома Иценко – Кушинга.

По уровню АКТГ дифференцировать гипофизарную гиперсекрецию АКТГ от эктопической практически невозможно, хотя при эктопической секреции содержание АКТГ несколько выше.

Концентрация калия <3,2 ммоль/л характерна для эктопической гиперсекреции АКТГ - гипокалиемия развивается при этом синдроме практически у всех больных, хотя у 10% пациентов с гипофизарной гиперпродукцией АКТГ тоже развивается гипокалиемия.

Большую дексаметазоновую пробу проводят по такой же схеме, как и малую, но доза гораздо выше.

◊ 2 мг дексаметазона принимаются каждые 6 ч (120мкг/кг/сут) в течение 2 дней, начиная с 9:00.

◊ Уровень кортизола исследуют натощак в день начала пробы до приема дексаметазона и затем через 48ч.

◊ При болезни Иценко – Кушинга уровень кортизола через 48 ч снижается более чем на 50% по сравнению с исходом, в меньшей степени - при эктопическом синдроме Иценко – Кушинга. Однако следует заметить, что у 10% пациентов с болезнью Иценко – Кушинга уровень кортизола не снижается более чем на 50%.

Тест с КРГ.

◊ Внутривенно вводят 100 мкг КРГ.

◊ Кровь на кортизол берут натощак за 15 мин и 0мин до введения КРГ, а затем каждые 15 мин в течение 2ч.

◊ У больных с гипофизарной секрецией АКТГ уровень кортизола уже повышается через 15 мин и достигает максимума на 30-й мин теста (повышение на 14–20%), снижаясь до исходого уровня через 60 мин. Аналогично повышается и концентрация АКТГ (на 35–50%).

◊ У больных с эктопической продукцией АКТГ уровни кортизола и АКТГ не реагируют на введение КРГ.

Забор крови из нижнего каменистого (петрозного) синуса.

◊ Этот тест желательно проводить со стимуляторами секреции АКТГ (например, с кортикотропин-рилизинг-фактором (КРФ)).

◊ Уровень АКТГ в оттекающей от гипофиза крови по сравнению с периферическим в 2 раза выше, если именно в гипофизе продукция АКТГ повышена, и такой разницы нет в случае АКТГ-эктопического синдрома.

◊ При МРТ в сочетании с контрастированием гипофиза (гадолиний) аденома выявляется в 80% случаев.

◊ Однако следует иметь в виду, что аденома гипофиза выявляется у 10% лиц без нарушения функции гипофиза, поэтому биохимические исследования гормонов имеют решающее значение.

◊ В случае подозрения на АКТГ-независимый синдром Иценко – Кушинга при МРТ/КТ в надпочечниках можно выявить характерные морфологические изменения.

Третий этап диагностического поиска

После того как локализован первичный патологический процесс, вызвавший гиперпродукцию кортизола, исследуют его природу, что и представляет собой третий, завершающий этап диагностического поиска. Обычно окончательно диагноз уточняют при морфологическом изучении операционного материала, а в некоторых случаях необходимо также и генетическое обследование больного и его родственников.

Ожирение может возникать не только вследствие употребления большого количества пищи, это может быть последствием нарушения обмена веществ. Первопричиной изменения метаболизма является дисфункция коры надпочечников. Существует два понятия: болезнь и синдром Иценко-Кушинга, которые объясняют, почему появляется лишний жир, как страдают в результате патологии гипоталамо-гипофизарной системы надпочечники.

Болезнь Иценко-Кушинга входит в общий синдром, названный в честь двух ученых - Иценко и Кушинга. В статье рассмотрим симптомы синдрома Иценко-Кушинга и основные методы лечения.

История синдрома Иценко-Кушинга, в чем отличие от болезни

Первым, кто нашел взаимосвязь между нервной системой и корой надпочечников при развитии ожирения - это невропатолог и ученый Николай Иценко. Он выдвинул предположение, что причиной повышенного выделения гормонов надпочечников является нарушение работы гипоталамуса (участка в мозгу, который несет ответственность за взаимосвязь между ЦНС и эндокринной системой).

Также над этой проблемой работал Харвей Кушинг нейрохирург и ученый. Он предположил, что виной всему опухоль гипофиза. Оба ученых были правы, и нарушения работы гипофиза и гипоталамуса приводят к увеличению выработки гормонов в надпочечниках (кортикостероидов).

Болезнь Иценко-Кушинга (гиперкортицизм) представляет собой увеличение продуцирования гормонов надпочечниками вследствие нарушений ЦНС и эндокринной системы. Отличается от синдрома под этим же именем тем, что гиперкортицизм входит в симптоматику синдрома Иценко-Кушинга.

Что включает в себя синдром Иценко-Кушинга:

• болезнь Иценко-Кушинга;
• АКТГ - увеличение количества аденокортикотропных гормонов;
• опухоли надпочечников: аденома, аденоматоз и аденокарцинома.

Причины возникновения синдрома Иценко-Кушинга

1. Длительный прием препаратов, которые содержат глюкокортикоидные гормоны. Такие гормональные препараты могут назначаться для лечения красной волчанки, бронхиальной астмы, артрита.
2. Эктопическая выработка гормона АКТГ - когда опухоль может провоцировать дополнительную выработку гормона. Это могут быть опухоли легких, щитовидной железы или поджелудочной.
3. При аденоме кора надпочечников начинает выделять большое количество гормонов.
4. При аденоме гипофиза.

Болезнь и также общее понятие синдром Иценко-Кушинга чаще всего встречается у женщин продуктивного возраста (от 20 до 40 лет). Также может развиваться у женщин после беременности и родов. Мужчины также болеют этим недугом, но очень редко.

Симптомы болезни Иценко-Кушинга

Болезнь протекает ярко и дает о себе знать в нескольких областях, поэтому врач без проблем может выявить симптомы болезни или синдрома Иценко-Кушинга. Когда болезнь развивается в организме, первое что происходит: увеличиваются в объемах надпочечники и гипофиз.

Синдром Иценко-Кушинга: основные симптомы

• специфические признаки ожирения: жир накапливается в области живота и бедер, на предплечьях, молочных железах, лице и спине. Конечности же остаются тонкими, что создает впечатление «неполного» ожирения и диспропорции;
• изменения кожного покрова: кожа стает сухой, местами наблюдается повышенное потоотделение, может покрываться пятнами;
• увеличивается рост волос у женщин по мужскому типу;
• нарушается репродуктивная функция, как у мужчин, так и у женщин;
• у женщин наблюдаются нарушения цикла менструаций, снижается половое влечение у обоих партнеров;
• слабость в мышцах;
• повышается артериальное давление, снижается иммунитет ;
• появляются стрии на коже , особенно на лице - багровые или розовые полосы;
• может нарушаться сон, появляется депрессия ;
• нарушается работа почек и мочевого пузыря.

Как лечить синдром Иценко-Кушинга

Когда врач с уверенностью ставит диагноз синдром Иценко-Кушинга (или болезнь), назначает медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Кроме того может применяться лучевая терапия. Чтобы выявить это заболевание необходимо провести такие методы диагностики: анализ мочи и крови, рентгенография и томография, гормональные пробы.

При аденоме гипофиза применяется хирургическое вмешательство: аденомэктомия - это нейрохирургическая операция, которая представляет собой удаление аденомы гипофиза одного из надпочечников. Такое оперативное вмешательство обычно заканчивается полным выздоровлением и составляет 80% случаев ремиссии и только у 10% могут наблюдаться рецидивы.

Если кроме аденомы проявляются и другие симптомы, назначается медицинское лечение препаратами, чтобы наладить менструальный цикл, возобновить работу мочеполовой системы, нормализовать артериальное давление.

Болезнь Иценко - Кушинга (БИК) - одно из тяжелых нейроэндокринных заболеваний, впервые описанное американским врачом Кушингом в 1912 г., а впоследствии невропатологом Иценко в России в 1924 г. Эпидемиологи­ческие исследования свидетельствуют о сравнительно небольшой распро­страненности этого заболевания: на 1 млн населения регистрируется 1-2 вновь выявленных больных за 1 год.

Болезнью Иценко - Кушинга называют заболевание, связанное с ги­персекрецией АКТГ гипофизарного происхождения. От болезни следует отличать синдром Иценко - Кушинга, при котором гиперкортицизм обуслов­ливается опухолью - кортикостеромой (доброкачественной или злокачест­венной) или двусторонней микроузелковой гиперплазией коры надпочеч­ников.

Клиническая картина БИК развивается и у больных с опухолями АПУД-системы, секретирующими КРГ, АКТГ или АКТГ-подобные вещест­ва. Стимуляция надпочечников, увеличение скорости продукции кортико­стероидов приводят у таких больных к развитию гиперкортицизма. Это заболевание носит название АКТГ-эктопированный синдром. В настоящее время доказана связь между опухолями легких, поджелудочной железы, тимуса, щитовидной, предстательной, околощитовидной желез, мозгового слоя надпочечников, яичек, яичников, различных участков желудочно-ки­шечного тракта и развитием синдрома Иценко - Кушинга.

Таким образом, болезнь и синдром Иценко - Кушинга, АКТГ-эктопи­рованный синдром вызываются эндогенной гиперпродукцией кортикосте­роидов. Кроме этого, имеется большая группа больных, длительно прини­мающих значительные или умеренные дозы синтетических кортикостерои­дов. В зависимости от дозы и времени их приема у больных развиваются полные или неполные формы экзогенного гиперкортицизма.

Иногда наблюдается так называемый функциональный гиперкортицизм (при ожирении, гипоталамическом синдроме, пубертатно-юношеском дис- питуитаризме, сахарном диабете, алкоголизме, заболеваниях печени, бере­менности).

I. Эндогенный гиперкортицизм:

1) болезнь Иценко - Кушинга - гипоталамо-гипофизарного генеза, опухоль гипофиза;

2) опухоль коры надпочечника: кортикостерома, кортикобластома;

3) юношеская дисплазия коры - заболевание первично-надпочечникового генеза;

4) АКТГ-эктопированный синдром: опухоли бронхов, поджелудочной железы, тимуса, печени, кишечника, яичников и др., секретирующие КРГ, АКТГ или подобные соединения.

II Экзогенный гиперкортицизм: длительное введение синтетических кортикостероидов - ятрогенный синдром Иценко - Кушинга.

III Функциональный гиперкортицизм: ожирение, гипоталамический синдром, пубертатно-юношеский диспитуитаризм, сахарный диабет, алкоголизм, заболевания печени, беременность.

Этиология и патогенез. Этиология болезни Иценко - Кушинга не уста­новлена. Заболевание чаще встречается у женщин среднего возраста. Обыч­но оно возникает после родов, но может развиваться и в детском возрасте. У подавляющего большинства больных причиной БИК являются опухоли гипофиза - кортикотропиномы, которые в 80 % случаев характеризуются небольшими размерами. Это так называемые микроаденомы, располагаю­щиеся внутри турецкого седла. У остальных больных присутствуют макро­аденомы с различным распространением за пределы турецкого седла. Может наблюдаться первичное “пустое” турецкое седло, а иногда не удается вы­явить при КТ или МРТ изменения в селлярной области.

Увеличение содержания кортизола в плазме при БИК не приводит к снижению секреции АКТГ: постоянная стимуляция деятельности надпочеч­ников сопровождается увеличением продукции кортизола в 4-5 раз по сравнению с нормой. При этом возможно увеличение массы надпочечников. Иногда на фоне гиперплазии надпочечников выявляются вторичные адено­мы небольших размеров (диаметром 1-2 см). Повышение секреции АКТГ кортикотропиномой в ряде случаев сопровождается повышением секреции вролактина, тогда как продукция других тропных гормонов (СТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ) уменьшается. Возможно, это связано с действием избытка кортизола ва гипоталамо-гипофизарную систему. Снижение секреции СТГ сопровож­дается у детей замедлением роста, который не всегда удается восстановить. Снижение секреции гонадотропных гормонов, а также повышение синтеза тестостерона надпочечниками женщин приводит к нарушению менструаль- функции, фертильности. У мужчин, напротив, наблюдается снижение секреции тестостерона и возникает импотенция.

Клиническая картина. Длительная кортизолемия приводит к формиро­ванию различных симптомов заболевания. Понятие гиперкортицизм вклю- | диспластическое ожирение (91 % случаев), трофические изменения

ияшых покровов (77 %), гипертонический синдром (95 %), стероидную ирзиопатию и миопатию (60-80 %), системный остеопороз (70-97 %), ошптоматический стероидный диабет (28 %), вторичный иммунодефицит."“"О нарушение половой функции, нефролитиаз со вторичным пиелонеф- с*ггоч (65 %), стероидную энцефалопатию и эмоционально-психические расстройства (75 %).

Ожирение при БИК характеризуется своеобразным распределением

подкожной жировой клетчатки. Увеличение жировой ткани на щеках явля­ется причиной “лунообразного лица”. Отложение жира в надключичнт областях, в области шейных позвонков, живота при сравнительно тонкий конечностях делает очень характерной внешность больных (рис.2.1; 2.2). Истончение конечностей объясняется мышечной атрофией, которая может быть значительной. Истончение кожи и быстрое отложение жира приводят к появлению полос растяжения на животе, в подмышечных впадинах. Они обнаруживаются у большинства больных и иногда появляются раньше дру­гих симптомов заболевания. Дистрофические процессы затрагивают попере­чнополосатую мускулатуру; при исследовании мышечной ткани обнаружи­вается выраженное повреждение митохондрий.

Стероидный остеопороз относится к наиболее тяжелым проявлениям заболевания. Потеря костной ткани при гиперкортицизме происходит мед­ленно. Интенсивность процесса зависит от возраста больных, степени ги­перпродукции кортикостероидов и длительности заболевания. Остеопороз особенно тяжело протекает у больных детей допубертатного возраста и у женщин в климактерическом периоде. Структура кости плохо восстанавли­вается. В тех случаях, когда костная масса до заболевания еще не достигла своего пика, снижение плотности костной ткани, по данным костной ден­ситометрии, выявляется практически у всех больных. При БИК страдает как трабекулярная, так и кортикальная кость, и остеопороз в тяжелых случаях носит генерализованный характер. Часто возникают переломы ребер и ком­прессионные переломы позвонков (последнее сопровождается тяжелым бо­левым синдромом). Действие стероидных гормонов на костную ткань ха­рактеризуется одновременным подавлением костеобразующей функции ос­теобластов и ускоренной резорбцией костной ткани. Такой маркер косте­образования, как остеокальцин, у больных с БИК значительно снижен. Установлена отрицательная корреляция между уровнем остеокальцина и кортизола, регистрируется значительный дефицит кальция в организме. От­рицательный баланс кальция является одной из причин усиленной резорб­ции кости. В патогенезе остеопороза при БИК играет роль и нарушение секреции кальцийрегулирующих гормонов (ПТГ, кальцитонин и активные метаболиты витамина 0 3). Вторичный гиперпаратиреоз приводит к усиле­нию резорбтивных процессов. Снижение уровня кальцитонина, основным свойством которого является антирезорбтивное действие, также усиливает потерю костной массы. На уровне слизистой оболочки ЖКТ кортикосте­роиды блокируют действие активных метаболитов витамина 0 3 , способст­вующих всасыванию кальция. Стероидные гормоны обладают способностью подавлять синтез коллагена, что приводит к ингибированию образования белковой матрицы костей. Деминерализация костей и подавление образо­вания белковой матрицы и обусловливают остеопороз. После лечения БИК и нормализации продукции кортизола костная масса без дополнительной терапии чаще не восстанавливается.

Нарушение углеводного обмена при БИК проявляется нарушением толерантности к глюкозе, или сахарным диабетом, который называют “вто­ричным стероидным диабетом”. Клиническое течение такого диабета харак­теризуется гиперинсулинизмом, инсулинорезистентностью и отсутствием склонности к кетоацидозу. Возможные причины развития инсулинорезис- тентности при БИК многообразны и обусловлены комплексом обменно-гор­мональных нарушений. У больных с нормальным и нарушенным тестом толерантности к углеводам и со стероидным диабетом базальный уровень

* - до заболевания; Б - болезнь Иценко - Кушинга; В - через 6 мес после удаления адено­мы гипофиза.

ИРИ и С-пептида значительно повышен. В нашей клинике показано, что у всех больных при БИК отмечалось повышение секреции глюкагона ■ соматостатина, а также уровня гликированного гемоглобина.

У большинства больных с БИК выявляются клинические симптомы, характерные для синдрома вторичного иммунодефицита: рецидивирующий, трудноподдающийся традиционной терапии хронический пиелонефрит, гнойничковые или грибковые поражения кожи и ногтевых пластин, реци­дивирующий блефарит, длительный период заживления травм и послеопе­рационных ран, септические состояния, милиарный туберкулез. Показатели клеточного иммунитета у больных с БИК в активной стадии заболевания значительно изменены. Наблюдается лимфопения с уменьшением абсолют­ного числа Т- и В-лимфоцитов, а при лейкоцитозе - снижение и относи­тельных показателей. Наряду с этим выявлена низкая фагоцитарная актив­ность нейтрофилов крови. Избыток кортикостероидов в данном случае оказывает как прямое цитотоксическое действие на клетки крови, так н мембраностабилизирующее - путем перевода мембранных фосфолипидов в устойчивое, неактивное состояние. При исследовании показателей гумо­рального иммунитета обнаруживается отчетливая тенденция к снижению уровня иммуноглобулина О. Обусловленная избытком глюкокортикостеро­идов иммуносупрессия определяет наличие у абсолютного большинства пациентов с БИК неспецифических воспалительных заболеваний.

Диагноз БИК и сходных симптомокомплексов ставится на основании результатов исследования функционального состояния гипоталамо-гипофи- зарно-надпочечниковой системы, визуализации гипофиза и надпочечников при помощи КТ и МРТ, сканирования и УЗИ надпочечников, рентгеноло­гического и денситометрического исследования костной системы. Осново­полагающим в диагностике БИК является доказательство гиперкортицизма.

Для БИК характерно увеличение суточной продукции кортизола корой надпочечников (в 4-5 раз по сравнению с нормальными значениями). У здорового человека продукция кортизола в сутки составляет в среднем 20 мг, при БИК она возрастает до 60-100 мг/сут. Определение суточной продукции кортизола -методика очень трудоемкая; она связана с введе­нием в организм радиоактивных веществ. Поэтому в клинической практике широко определяется уровень свободного кортизола или общих 17-ОКС в суточной моче. Последние представляют собой суммарное содержание ме­таболитов кортизола. На рис. 2.3 показана экскреция кортизола при БИК в сравнении с другими заболеваниями. Однократное определение этого показателя не всегда объективно отражает функцию надпочечников и только повторное исследование может дать точную информацию. В настоящее время можно считать, что определение свободного кортизола в суточной моче является наиболее адекватным показателем для диагностики различных заболеваний надпочечников, в частности БИК.

Для БИК характерно также увеличение содержания кортизола и АКТГ в крови. Так как при этом заболевании извращается суточный ритм секре­ции этих гормонов, определение их в ночное время точнее отражает нару­шение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (рис. 2.4; 2.5).

Методы топической диагностики позволяют выявить при БИК аденому гипофиза и гиперплазию надпочечников (табл. 2.1). На рентгеновской кра­ниограмме у большинства больных выявляется остеопороз костей черепа как один из первых признаков поражения костной системы. Изолированный

БИК можно продемонстрировать при радиоизотопном исследовании путем введения больным радиофармпрепарата - йодхолестерина.

Ангиографическое исследование надпочечников используется редко, малоинформативно и только дополненное селективным забором крови, от­текающей от надпочечников, является информативным методом топической диагностики. В оттекающей от обоих надпочечников крови значительно повышен уровень кортизола и кортикостерона.

Дифференциальный диагноз. БИК необходимо дифференцировать от синдрома Иценко - Кушинга (с кортикостеромой или кортикобластомой), опухолей, продуцирующих АКТГ-подобные вещества, и состояниями, со­провождающимися функциональным гиперкортицизмом (пубертатно-юно­шеский диспитуитаризм, гипоталамический синдром и т.д.).

На начальном этапе диагностического поиска необходимо подтвердить наличие гиперкортицизма. При выраженной клинической картине послед­него, подтвержденного высокой экскрецией 17-ОКС или свободного кор­тизола с мочой и повышенным уровнем кортизола в крови в утреннее и вечернее время, дифференциальный диагноз проводится с синдромом Ицен­ко - Кушинга, синдромом эктопической продукции АКТГ и смежными синдромами.

Синдром Иценко - Кушинга по клиническим проявлениям не отлича­ется от БИК, поэтому в диагностике этих заболеваний решающее значение

имеют топическая диагностика и функциональные пробы.

Рентгенологичес­кие и изотопные методы, а также ультразвуковое сканирование позволяют определить локализацию опухоли надпочечника. Пробы с дексаметазоном, АКТГ и метопироном не приводят к изменению содержания 17-ОКС и свободного кортизола в моче и крови при синдроме Иценко - Кушинга, так как продукция гормонов опухолью не зависит от гипоталамо-гипофи- ^эарной регуляции. Так называемая большая проба с дексаметазоном может использоваться в двух вариантах. Прием 8 мг дексаметазона в 24 ч при БИК снижает уровень кортизола в крови на следующее утро на 50 % и более. Прием 2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут уменьшает суточную экскрецию 17-ОКС или кортизола на 2-е сутки при БИК на 50 % и более. При кортикостероме - проба отрицательная, снижения этих показателей не происходит. Проба со стимуляцией надпочечников проводится синактеном- яепо (АКТГ) в дозе 100 ЕД (вводят внутримышечно утром). При определе­нии 17-ОКС или кортизола в суточной моче в 1-й день введения препарата обнаруживается прирост этих показателей в 3-5 раз при БИК и отсутствие их повышения при опухоли надпочечника.

При стертой клинической картине гиперкортицизма, небольшом по­вышении секреции 17-ОКС или свободного кортизола с мочой и повышен-

Пубертатно-юношеский диспитуитаризм характеризуется дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы. Клиническими признаками этого забо­левания являются равномерное ожирение, множественные тонкие розовые стрии, транзиторная гипертензия, высокорослость, ускоренная дифферен- цировка костей скелета. Для пациентов с БИК, заболевших в детском или юношеском возрасте, характерны задержка роста, отставание костного воз­раста от “паспортного”, наличие остеопороза, выраженного гипогонадизма, атрофии мышц и диспластического ожирения.

У взрослых больных БИК необходимо дифференцировать с симптомо- комплексом, сопровождающимся ожирением, стриями, гипертензией и на­рушением углеводного обмена (так называемый гипоталамический син­дром). При этом заболевании никогда не выявляется ОП; как правило, нет и выраженных трофических нарушений кожи, а также миопатических про­явлений.

В сомнительных случаях важным диагностическим критерием являются результаты малой дексаметазоновой пробы, основанной на способности дексаметазона подавлять активность гипофиза. Проба может проводиться в двух вариантах: 1) определение исходного уровня кортизола в крови в 8 ч утра, прием 1 мг дексаметазона в 24 ч и повторное определение кортизола крови в 8 ч утра. У здоровых людей после приема дексаметазона уровень кортизола в крови снижается на 50 % и более. При БИК - проба отрица­тельная, т.е. снижения содержания кортизола в крови не происходит; 2) оп­ределение исходной экскреции 17-ОКС или свободного кортизола с суточ­ной мочой, затем прием дексаметазона по 0,5 мг каждые 6 ч в течение 2 сут и определение 17-ОКС или свободного кортизола в моче на 2-е сутки.

Трансфрон­тальный дос­туп при макро­аденоме гипо­физа

Гамма-терапия на межуточно- гипофизарную область в дозе 40-50 Гр - ремиссия в 60 % случаев

Двусторонняя ад- реналэктомия как радикальный ме­тод лечения тя­желой формы БИК; в сочета­нии с лучевой терапией для профилактики развития синдро­ма Нельсона

Хлодитан - 2-10 г/сут; маммомит, ориметен, элиптен - 750-1500 мг/сут; кето- коназол - 1200 мг/сут

Иарлодел -

5 мг/сут, пери- тол - 16-24 мг/сут, дифе- нин - 300 мг/сут, резер­пин - 2 мг/сут

Отсутствие снижения этих показателей на 50 % и более свидетельствует о наличии гиперкортицизма.

Наиболее трудна диагностика синдрома, обусловленного эктопической продукцией АКТГ -подобных веществ опухолью, которая может локализо­ваться как в неэндокринных органах (легкие, бронхи, вилочковая железа - тимус, толстый кишечник, мочевой и желчный пузырь, пищевод, желудок), так и в эндокринных железах (рак клеток островков Лангерганса, медулляр­ный рак щитовидной железы, хромаффинома, рак яичников, яичек, пред­стательной железы). Клиническая картина синдрома эктопической секреции.АКТГ характеризуется различной степенью гиперкортицизма с выраженной гиперпигментацией (оттенки пигментации могут быть различными; дымча­тый, шоколадный, коричневый, почти черный с синим отливом), прогрес­сирующей мышечной слабостью и атрофией, резкой гипокалиемией вплоть ^о гипокалиемического алкалоза. В диагностическом плане при этом син­дроме имеет значение повышение уровня АКТГ в крови более 200 пг/мл. Большую диагностическую ценность имеют результаты определения АКТГ При селективном заборе крови из нижнего височного синуса, нижней и верхней полой вены, а также из вен правого и левого надпочечника раз­дельно. Обнаруженное повышение АКТГ в крови, взятой при этих иссле­дованиях, может указывать на источник секреции АКТГ.

Лечение БИК представляет собой сложную проблему, решение которой зависит от точности диагностики, правильной оценки активности гиперкор­тицизма и тяжести течения заболевания, а также индивидуального подхода _ к выбору методов терапии. Для лечения БИК применяют хирургические, лучевые и лекарственные методы лечения, используя их комбинации, а иногда и в виде монотерапии (табл. 2.3).

Хирургическое лечение. В последние годы отечественные нейрохирурги используют микрохирургическую технику для удаления микроаденом гипо-

физа, часто встречающихся при этом заболевании. Транссфеноидалькм* I доступом удаляются микроаденомы и небольшие аденомы гипофиза, кот9- I рые диагностируются с помощью КТ или МРТ. При успешном удалении I микроаденомы более чем у 70-90 % больных наступает ремиссия заболев*- I ния (см. рис. 2.1). При этом сохраняется нормальной секреция друпа 1 тропных гормонов гипофиза, а уровень АКТГ и кортизола нормализуется в 1 течение 3-6 мес после операции. I

Адреналэктомия является радикальным методом воздействия на гипер- плазированный вследствие повышенной секреции АКТГ надпочечник. Го­воря об адреналэктомии, мы имеем в виду тотальную одно- или двусторон­нюю адреналэктомию. Сочетание односторонней адреналэктомии с облуче­нием гипофиза при средних и среднетяжелых формах БИК - наиболее эффективный метод лечения. При тяжелой форме БИК и прогрессировании осложнений гиперкортицизма как первый этап лечения показана двусторон­няя тотальная адреналэктомия с последующей заместительной терапией I глюко- и минералокортикоидами. Для профилактики развития синдром» I Нельсона (прогрессирование роста кортикотропиномы с высокой секрецией | АКТГ при отсутствии двух надпочечников) в условиях хорошей компенса­ции надпочечниковой недостаточности необходимо проведение гамма- илн | протонотерапии, если таковая не была проведена ранее. При возможности быстрого достижения ремиссии БИК основными недостатками двусторон­ней адреналэктомии являются необходимость пожизненного приема глюко- I кортикоидов и опасность развития синдрома Нельсона. |

Деструкция надпочечника. Этот метод предполагает разрушение гипер- 1 плазированного надпочечника (апоплексию) путем введения в него кон- | трастного вещества или этанола. Введение указанных веществ осуществля­ется с помощью селективной флебографии или чрескожно под контролем КТ. Для эффективного лечения БИК деструкция может применяться только в сочетании с лучевой терапией или хирургической аденомэктомией. Эф­фективность при комбинированном лечении отмечается у 50-60 % больных. Деструкция надпочечников не может применяться как самостоятельный метод лечения.

Лучевая терапия. К лучевым методам воздействия относят облучение гипофиза протонными пучками, гамма-терапию (облучение гипоталамо-ги- пофизарной области с помощью аппарата, в котором источником ионизи­рующего излучения является 60 Со), а также имплантацию в опухоль гипо­физа радиоактивного золота или 90 1г. Имплантация радиоактивных изотопов в гипофиз не получила широкого распространения из-за своей инвазивности и осложнений. Лучевая терапия основана на повреждающем действии ио­низирующего облучения на патологически измененные органы и ткани. Гипофиз в норме малочувствителен к облучению и реагирует на него лишь при гиперфункции и гиперплазии клеток, опухолевом росте. Актив­но функционирующие клетки гипофиза обладают большей радиочувстви­тельностью, чем клетки с умеренной или пониженной функциональной активностью.

В последние 15 лет для лечения БИК применяется новый вид лучевой терапии - облучение гипофиза узкими пучками тяжелых заряженных час­тиц с высокой энергией, а именно пучками протонов (пучки формируются специально для медицинских целей на ускорителях элементарных частиц). Протонное облучение дает возможность применять достаточные для облуче­ния дозы (до 8-10 Гр). Преимуществами протонного облучения по сравне-

нию с гамма-терапией являются возможность локального облучения гипо­физа большой дозой, отсутствие повреждения окружающих тканей, одно­кратный сеанс облучения, возможность дооблучения гипофиза через 6 мес и более. Эффективность протонотерапии при легких и средних формах БИК отмечается в 80-90 % случаев. Однако этот метод имеет определенные ограничения: протонотерапии подлежат больные только с эндоселлярными аденомами или гиперпластическими процессами в гипофизе; размеры ту­рецкого седла при этом не должны превышать 15 мм при круглой его форме.

При тяжелых и среднетяжелых формах БИК сочетание протонотерапии с адреналэктомией в большинстве случаев приводит к ремиссии гиперкор­тицизма. При аденомах гипофиза с супра- и параселлярным ростом, при диаметре опухоли более 15 мм или овальной ее форме методом выбора является гамма-терапия.

Гамма-терапия применяется как самостоятельный метод лечения и в комбинации с хирургическим и медикаментозным. Показанием к проведе­нию гамма-терапии как самостоятельному методу лечения является легкая форма БИК, а также заболевание средней тяжести. Эффект от лучевого воздействия развивается медленно, начинаясь через 3-6 мес после оконча­ния курса лечения и достигая максимума через 12 мес, а иногда и через 2 года. Ремиссия гиперкортицизма наблюдается у 50-80 % больных, причем гамма-терапия эффективнее у пациентов в возрасте до 35 лет. Преимуще­ством этого метода является относительно малое число лучевых осложне­ний - очень редко развивается послелучевой гипопитуитаризм. К недостат­кам метода можно отнести длительность курса лечения, недостаточную дозу облучения (суммарно около 50 Гр), необходимость 20-25 сеансов облуче­ния, медленное развитие лечебного эффекта, а также слабую эффективность гамма-терапии при средних и тяжелых формах гиперкортицизма без приме­нения других методов.

Медикаментозная терапия БИК. При БИК применяют фармакопрепа­раты, подавляющие секрецию АКТГ гипофизом и функцию надпочечников. Первые принято называть препаратами центрального действия, вторые - блокаторами биосинтеза стероидов в надпочечниках. К препаратам цент­рального действия, используемым при лечении БИК, относят вещества дофаминергического действия, антисеротониновые и ГАМКергические пре­параты. Все эти вещества, снижая секрецию АКТГ и улучшая течение БИК, могут применяться как средства, дополняющие основные методы лечения. Начинать лечение БИК с этих препаратов нельзя. Препараты централь­ного действия не применяют при БИК до лучевой терапии, так как их использование значительно снижает эффективность последней. Блокаторы хтероидогенеза в надпочечниках разделяют на препараты, блокирующие биосинтез кортикостероидов и вызывающие деструкцию кортикальных кле­ток, и средства, только блокирующие биосинтез стероидов. Первые - это производные орто-пара-дифенилдихлорэтана (хлодитан, митотан), вторые - производные аминоглютетимида (мамомит, оримитен, элиптен)..

Симптоматическая терапия гиперкортицизма. Поскольку БИК прояв­ляется разнообразными симптомами гиперкортицизма, воздействующего на многие органы и системы, необходима симптоматическая терапия. Для гипотензивного лечения применяют препараты раувольфии в сочетании с калийсберегающими мочегонными средствами (спиронолактонами). При стероидной кардиопатии и гипокалиемии назначают препараты калия, ве- рошпирон, анаболики, рибоксин, коринфар; при сердечной недостаточнос­

ти осторожно под контролем ЭКГ - гликозиды в малых дозах (коргликон, дигоксин). При стероидном диабете назначают диету № 9 (1800-2000 ккал ), пероральные гипогликемизирующие средства, по показаниям и в предопе­рационном периоде - дробную инсулинотерапию, липотропные препараты. Лечение ОП проводят длительно, добиваясь восстановления костной массы, ликвидации болевого синдрома и заживления переломов с помощью пре­паратов кальция в сочетании с кальцитонином при выраженном болевом синдроме; препаратами активных метаболитов витамина 0 3 под контролем кальция крови, оссином или корребероном, остеохином. При умеренно выраженном остеопорозе рекомендуют анаболические стероиды, при ком­прессионных переломах - ношение корсета “ленинградского” типа.

Прогноз БИК зависит от длительности, тяжести заболевания и возраста больного. При непродолжительном заболевании, легкой его форме и воз­расте больного до 30 лет прогноз благоприятный. В среднетяжелых случаях с длительным течением после нормализации функции коры надпочечников часто остаются необратимые нарушения сердечно-сосудистой системы, функции почек, гипертензия, сахарный диабет, ОП. Вследствие двусторон­ней адреналэктомии развивается хроническая недостаточность надпочечни­ков. Поэтому необходимы постоянная заместительная терапия, динамичес­кое наблюдение, профилактика синдрома Нельсона. При полном регрессе симптомов заболевания трудоспособность сохраняется. Больным рекомен­дуется избегать ночных смен и тяжелой физической работы. После адренал­эктомии трудоспособность нередко утрачивается.

Профилактика. Предупреждение гипофизарной формы БИК проблема­тично, поскольку ее причина неизвестна. Для профилактики функциональ­ного гиперкортицизма при ожирении и алкоголизме необходимо ликвиди­ровать основное заболевание.