Семейная гиперхолестеринемия диагностика. Семейная гиперхолестеринемия: причины, диагностика, лечение. Гиперхолестеринемия и беременность

Наследственная (семейная) гиперхолестеринемия является генетическим заболеванием. Характеризуется значительным увеличением «плохого» холестерина в крови и повышенным риском развития патологических нарушений в сердце, сосудах.

Для поддержания нормального уровня жизни необходимо принимать лекарственные препараты, назначенные лечащим врачом, заниматься спортом, придерживаться специальной диеты.

В меню не должно быть напитков, содержащих алкоголь и кофеин, продуктов с высоким содержанием животных жиров. Также очень важно своевременно лечить сопутствующие заболевания.

Что такое семейная гиперхолестеринемия

Гиперхолестеринемия также именуется дислипидемией и гиперлипопротеинемией. Под данной патологией подразумевается значительное увеличение уровня низкоплотных липопротеинов в крови, что обусловлено нарушением метаболизма.

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС/CГ/НГXC) считается аутосомным-доминантным заболеванием. Патология передается «по наследству», развивается из-за наличия дефектного гена, который отвечает за блокирование низкоплотных липопротеинов. В результате этой болезни повышается риск возникновения ишемической болезни сердца.

CГXC чаще всего имеет бессимптомное течение, встречается у людей различных рас.

Наследственная дислипидемия бывает двух типов:

1. Гомозиготной;
2. Гетерозиготной.

Первая встречается крайне редко, при этом высокая концентрация сывороточного холестерина в плазме может быть выявлена сразу после рождения. Однако симптомы проявляются ближе к 10-тилетнему возрасту.

Гетерозиготная дислипидемия, в свою очередь, имеет широкое распространение. Этот тип патологии характеризуется наличием в организме 1 дефектного гена, наследуемого от одного из родителей.

Причины появления

Причины развития наследственных заболеваний изучены не полностью. Ученые предполагают, что семейная гиперлипопротеинемия может появиться из-за:

1. Радиоактивного излучения;
2. Сопутствующих патологий, передающихся «по наследству»;
3. Потребления продуктов с содержанием ГMO.

Наследственная дислипидемия возникает из-за наличия врожденного дефекта 19-й хромосомы. Гетерозиготная форма патологии передается от 1-го из родителей, гомозиготоная – от обоих.

Последняя имеет крайне тяжелое течение, при этом срок жизни сокращается до 30 лет, продлить который сможет только пересадка печени.

Ниже представлены гены, мутация которых является причиной образования семейной гиперлипопротеинемии:

Вероятность развития заболевания у ребенка не снижается даже при наличии гиперхолестеринемии у родственников 3 линии родства.

Поэтому при наличии этой болезни в семейном анамнезе необходимо брать анализ крови у новорожденного малыша ежегодно. Это позволит контролировать уровень ЛПНП в плазме.

Симптомы и признаки

Семейная гиперхолестеринемия чаще всего протекает бессимптомно. В раннем возрасте заболевание можно обнаружить только после сдачи анализа крови, в котором была выявлена высокая концентрация «плохого» холестерина (более 95%).

При гомозиготном типе болезни некоторые внешние признаки появляются до 10 лет, при гетерозиготном – в среднем возрасте.

К основным вешним проявлениям рассматриваемого патологического процесса относят:

• Ксантомы – образования на кожном покрове в виде узелков желтоватого окраса. Очаги поражения — область ягодиц и/или бедер, голова, стопы, пальцы, колени, кожные складки, локти.
• Ксантелазмы – желтоватые бляшки, образующиеся на верхнем веке.
• Старческая (сенильная) дуга – скопление липидов на внешней границе роговицы.

Болезненные симптомы напрямую зависят от формы патологии:

1. Для гетерозиготной характерно развитие сердечно-сосудистой недостаточности. У женщин клинические признаки проявляются на 8-10 лет раньше, чем у лиц мужского пола.
2. При наличии гомозиготного типа возможно образование ксантом и сенильной дуги уже в детском возрасте. Подростки страдают симптомами ИБC, острой коронарной недостаточности.

Также при гиперхолестеринемии может возникнуть:

• Стенокардия (обычно после высокой физической нагрузки);
• Нарушение кровотока в ногах;
• Транзиторная ишемическая атака (TИA);
• Перемежающаяся хромота, сопровождающаяся болями в области голени;
• Головокружение с последующей потерей сознания;
• Одышка;
• Болевые ощущения в области грудины.

У 40% взрослых пациентов при НГXC воспаляются суставы и/или сухожилия (полиартрит, тендосиновит).

Осложнения

К наиболее распространенным осложнениям рассматриваемого патологического процесса относится атеросклероз. Для этого заболевания характерно уплотнение стенок сосудов с последующим сокращением их просвета, что может привести к нарушению кровоснабжения внутренних органов.

Атеросклероз способен вызвать поражение:

• Почечных, кишечных артерий;
• Сосудов мозга, нижних конечностей, сердца;
• Аорты и ее ветвей.

А это, в свою очередь, может спровоцировать развитие ишемической болезни сердца, устойчивое повышения артериального давления (AД), затруднение обратного оттока крови.

Кроме того, не исключается возникновение:

• Аритмии;
• Тромбов;
• Ишемического инсульта;
• Инфаркта миокарда;
• Глобальных трофических изменений кожного покрова, способных привести к ампутации конечностей;
• Инфаркта кишечника;
• Застоя крови, нарушения кровообращения;
• Разрывов сосудов;
• Структурных изменений сердца;
• Нарушения функционирования головного мозга;
• Болевых ощущений в области икр (перемежающейся хромоты).

Наследственая гиперхолестеринемия, как и приобретенная, опасна своими осложнениями, поэтому требует проведения своевременного комплексного лечения.

К какому врачу обращаться

При появлении болезненной симптоматики взрослый человек сначала должен обратиться к терапевту. Если же признаки заболевания возникли у ребенка, то нужно посетить педиатра. В дальнейшем врач направляет больного на сдачу общих анализов.

Если же диагноз подтверждается, то терапевт/педиатр дает направление на прием к врачу-генетику и кардиологу, которые, в свою очередь, дополнительно обследуют пациента.

Второй, как правило, на протяжении всей жизни должен вести контроль над состоянием сердечно-сосудистой системы и уровнем ЛПНП в крови больного.

Диагностика

В первую очередь, для диагностирования гиперхолестеринемии необходима сдача анализа крови, который помогает определить уровень липопротеинов низкой плотности в плазме. Также терапевт (или педиатр) осматривает больного на предмет внешних проявлений патологии и проводит сбор семейного и личного анамнеза.

При этом учитывается полный возраст пациента и момент проявления первых клинических признаков, поскольку для семейной дислипидемии характерно возникновение симптоматики в раннем возрасте.

Главной задачей диагностики патологии является исключение вторичной гиперлипопротеинемии.

Для установления наследственного характера болезни необходимы следующие исследования:

• Липидограмма. Позволяет определить соотношение уровня липидов в плазме. При гомозиготном типе заболевания показатели общего холестерина составляют не менее 14 ммоль/л, при гетерозиготном – не менее 7,5. Уровень низкоплотных липопротеинов увеличивается до 4,15 и 3,3, соответственно (и выше).
• Доплерография. Помогает оценить состояние сосудов и обнаружить атеросклеротические бляшки в них с помощью ультразвукового исследования.
• Ангиография. Данный метод диагностики характеризуется введением контрастного вещества в исследуемую область и оцениванием сосудов путем рентгеновского излучения или компьютерной томографии (KT). Ангиография позволяет обнаружить различные утолщения на сосудистых стенках и холестериновые бляшки.
• Анализ уровня тиреоидных гормонов щитовидной железы. Дислипидемия может возникнуть на фоне нарушения функционирования щитовидной железы. Поэтому этот анализ необходим для подтверждения семейного типа патологии.

Также для постановки верного диагноза врач может назначить генетический скрининг для оценивания состояния каждого гена и выявления мутаций.

Лечение гиперхолестеринемии

Терапия семейной гиперхолестеринемии должна быть комплексной, включать в себя кардинальное изменение привычного образа жизни, соблюдение диетического питания, устранение гиподинамии, а также употребление лекарственных средств, назначенных врачом.

Очень важна регулярность и строгое соблюдение всех врачебных рекомендаций. Только это поможет добиться стойкой ремиссии.

Образ жизни

При гиперлипопротеинемии необходимо кардинально изменить свой образ жизни. Поскольку некоторые факторы могут значительно усугубить состояние больного.

1. Отказаться от всех вредных привычек (табакокурения, распития напитков, содержащих алкоголь, кофеин). Все это усиливает нагрузку на сердечно-сосудистую систему.
2. Контролировать массу тела, при необходимости избавиться от лишних килограммов (при ожирении). Однако в данном случае назначать диетическое питание должен врач, это поможет избежать негативных последствий.
3. Ежедневно гулять на свежем воздухе (не менее 60 мин.).
4. Увеличить физическую нагрузку на организм, что также необходимо согласовать с лечащим терапевтом. Поскольку уровень допустимой активности зависит от состояния пациента.
5. Придерживаться здорового и сбалансированного питания, отказавшись от жареной, копченой, жирной пищи. Под запретом продукты, содержащие насыщенные липиды.

Кроме того, нужно уделять особое внимание своему отдыху и ночному сну, который должен длиться не менее 8 ч.

Диета

Диетическое питание при семейной гиперхолестеринемии подразумевает отказ от пищи, в составе которой присутствуют липиды животного происхождения и алкоголя, повышающего уровень триглицеридов в крови.

В рационе больного должны преобладать продукты с высоким содержанием клетчатки и витаминов. Суточная калорийность рассчитывается индивидуально.

Желательно составлять меню с диетологом, отталкиваясь от следующих рекомендуемых значений:

• 14% белков;
• Менее 7% животных липидов;
• По 10% моно- и полиненасыщенных жиров;
• Не более 60% углеводов.

Полезной пищей при дислипидемии считаются:

• Овощи;
• Орехи;
• крупяные блюда, изготовленные без использования масла (особенно рис, овсянка);
• Масла растительного происхождения;
• Фрукты;
• Морская нежирная рыба;
• Индейка, курица без кожицы, нежирная телятина;
• Ягоды;
• Хлеб, испеченный из цельного зерна или муки грубого помола, но не более 0,15 кг/сут.;
• Яичный белок;
• Кисломолочная продукция низкой жирности;
• Льняные семена;
• Отвары корня одуванчика, подорожных листьев, ягод шиповника, бессмертника;

Масла на основе животных жиров нужно заменить растительными.

Среди продуктов, от которых необходимо отказаться (во многих случаях на всю жизнь), выделяют:

• Сыры высокой жирности;
• Жирное мясо, рыбу;
• Сметану;
• Копчености, сало;
• Сливки и масло, изготовленное из них;
• Консервацию;
• Субпродукты;
• Кофе;
• Колбасные изделия;
• Майонез;
• Сладости.

Все блюда должны быть приготовлены исключительно на пару или сварены. Допускается запекание, но только в редких случаях. Употреблять жареную пищу нельзя.

Кроме того, больной должен сдавать анализ крови каждые 3 мес., что позволит контролировать его состояние.

Медикаментозная терапия

Основной целью медикаментозной лечения как наследственной, так и приобретенной гиперпротеинемии является понижение показателей «плохого» холестерина в крови (на 40-50%) и поддержание оптимального уровня. Для этого назначаются:

В детском возрасте статины назначаются крайне редко.

Прогноз

Если было проведено грамотное лечение, то пациент может рассчитывать на поддержание нормальных показателей липротеинов низкой плотности в плазме в течение длительного времени, а также на замедление патологического процесса в организме. При начале терапии с раннего возраста возможно значительное продление срока жизни.

Однако точный прогноз семейной дислипидемиии имеет прямую зависимость от:

• Скорости развития патологического процесса;
• Количества атрогенных и протрогенных жиров;
• Наличия сопутствующих заболеваний, вредных привычек;
• Расположения главных проявлений патологии.

Если у пациента была диагностирована гомозиготная дислипидемия, а клинические признаки проявились сразу после рождения, то отсутствие должной терапии сокращает срок жизни до 30 лет.

Если же был выявлен гетерозиготный тип патологии, не было проведено необходимое лечение, то риск развития ишемической болезни сердца у 50-тилетних мужчин составляет 50%, женщин – 15%, а к 70 годам достигает 100% и 50%, соответственно.

Профилактика

Профилактические меры представляют собой раннее диагностирование наследственной гиперлипопротеинемии. Это позволяет снизить риск возникновения атеросклероза, инфаркта мышцы сердца, ишемической болезни сердца (ИБC).

Для этого необходимо пройти каскадный скрининг. С помощью этого исследования можно определить уровень «плохого» холестерина в крови у всех ближайших родственников.

Регулярное соблюдение всех предписаний врача, отказ от вредных привычек и соблюдение специального диетического питания помогут поддерживать нормальные показатели ЛПНП в плазме на протяжении длительного времени. Очень важно выявить патологию на раннем этапе ее развития.

Список литературы

1. Семейная гиперхолестеринемия. Этиология, патогенез, диагностика и лечение, Титов В. Н., Алиджанова Х. Г., Малышев П. П., 2011 год.
2. АТЕРОСКЛЕРОЗ - АРАБИДЗЕ Г.Г. - УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ, 2005 год.
3. АТЕРОСКЛЕРОЗ - ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА - НЕСТЕРОВ Ю.И. - ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО, 2007 год.
4. ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА - КРЮКОВ Н.Н., 2010 год.
5. ОБМЕН ЛИПИДОВ И ЛИПОПРОТЕИДОВ И ЕГО НАРУШЕНИЯ - КЛИМОВ А.Н. - ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО, 1999 год.

1. Талассемия наследуется как не полностью доминантный аутосомный признак. У гомозигот - смерть в 90-96 %, у гетерозигот болезнь протекает легко. а)

Какова вероятность рождения здоровых детей в семье, где один из супругов страдает лёгкой формой талассемии, а другой нормален в отношении этой болезни? б) Какова вероятность рождения здоровых детей у родителей, страдающих лёгкой формой талассемии? 2. Серповидноклеточная анемия - не полностью доминантный аутосомный признак. У гомозиготных - смерть, у гетерозиготных болезнь выражается субклинически. Малярийный плазмодий не может питаться таким гемоглобином. Поэтому люди с таким гемоглобином не болеют малярией. а) Какова вероятность рождения здоровых детей, если один родитель гетерозиготен, а другой нормален? б) Какова вероятность рождения не устойчивых к малярии детей, если оба родителя к малярии устойчивы? 3. Полидактилия, близорукость и отсутствие малых коренных зубов передаются как доминантные аутосомные признаки, не сцепленные между собой. а) вероятность рождения нормального по 3-м признакам ребенка у родителей, страдающих всеми 3-мя недостатками, но гетерозиготных по всем 3-ем признакам? б) бабушка по линии жены - шестипалая, дедушка - близорукий, по другим признакам - нормальны. Дочь унаследовала обе аномалии. Бабушка по линии мужа не имела малых коренных зубов, дедушка нормален по всем 3-ем признакам. Сын унаследовал аномалию матери. Какова вероятность рождения детей без аномалий?

помогите по биологии решить задачу за 9 класс

синдактилия (сращение пальцев) наследуется как доминантный аутосомный признак какова вероятность рождения детей со сросшимися пальцами в семье где один из родителей гетерозиготен по анализируемому признаку а другой имеет нормальное строение пальцев?
помогите пожалуйста нужен полный ответ

Известна мутация (желтая мышь), которая наследуется как доминантный аутосомный признак. Гомозиготы по этому гену погибают на ранних стадия эмбрионального

развития, а гетерозиготы жизнеспособны. Рецессивная аллель этого гена определяет черную окраску мышей. Желтых мышей скрестили между собой.Составьте схему решения задачи. Определите генотипы родителей, соотношение генотипов и фенотипов ожидаемых и родившихся потомков.

Поздняя дегенерация роговицы (развивается после 50 лет) наследуется как доминантный аутосомный признак.

Определить вероятность возникновения заболевания в семье, о которой
известно, что бабушка и дедушка по линии матери и все их родственники,
дожившие до 70 лет, страдали указанной аномалией, а по линии отца все
предки были здоровые.

Семейная гиперхолестеринемия: скрининг, диагностика и лечение детей и взрослых пациентов: клиническое руководство, подготовленное группой экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США

(Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia)

Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader DJ., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell WC., Ross J.L., Ziajka P.E.; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia

Перевод с английского ГАКоновалов

Абстракт

Семейные гиперхолестеринемии (СГ) представляют собой группу генетических дефектов, привоШ дящих к выраженному повышению концентрации холестерина в крови и повышенному риску ранШ него развития ишемической болезни сердца. СГ входит в число наиболее распространенных врожШ денных метаболических нарушений. Для достижения заданного снижения холестерина ЛПНП на 50% и более необходима агрессивная терапия, направленная на снижение уровня липидов. При наШ личии у больных СГ других факторов риска может потребоваться уменьшение холестерина ЛППП до еще более низкого заданного уровня. Несмотря на распространенность этого заболевания и доШ ступность эффективных методов лечения, СГ часто остается недиагностированной и нелеченШ ной, особенно у детей. Недостаточно эффективные диагностика и лечение СГ свидетельствуют о необходимости существенного улучшения информированности и понимания этого заболевания, как в обществе, так и среди медицинских работников. В документе содержатся рекомендации по проведению скрининга, диагностики и лечения СГ у детей и взрослых, разработанные группой эксШ пертов по семейной гиперлипидемии при Национальной липидной ассоциации США. Данное сообщеШ ние содержит конкретные клинические инструкции для врачей первичной медикоШанитарной поШ мощи и специалистов по липидам с целью улучшения ведения больных СГ и снижения повышенного у них риска ИБС.

Ключевые слова: семейная гиперхолестеринемия; рецептор ЛПНП; аферез; каскадный скрининг; гетерозигота; гомозигота.

Вступление

Семейные гиперхолестеринемии (СГ) представляют собой группу генетических дефектов, приводящих к выраженному повышению концентрации холестерина в крови. Хотя ранее термин СГ использовали исключительно для обозначения дефектов рецептора ЛПНП (ЛПНП-Р), в настоящем документе будет использоваться более широкое определение, отражающее открытие дефектов, затрагивающих гены аполипопротеина (Апо) В, субтилизи-на/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (РСБК9) и других дефектов, которые вызывают тяжелую ги-

перхолестеринемию и повышают риск раннего развития ишемической болезни сердца (ИБС). У больных, гетерозиготных по СГ (наследующих генетический дефект от одного из родителей), концентрации общего холестерина, как правило, составляют от 350 до 550 мг/дл, а у гомозиготных больных (наследующих генетические дефекты от обоих родителей) - от 650 до 1000 мг/дл. СГ входит в число наиболее распространенных врожденных метаболических нарушений. Во многих популяциях гетерозиготная форма встречается приблизительно у одного из 300-500 человек. Гомозиготная форма встречается достаточно редко, приблизительно

у 1 из 1 000 000 человек. Поскольку СГ обусловлена генетическим дефектом, гиперхолестеринемия присутствует с детского возраста и приводит к раннему развитию ИБС. Особенное внимание вызывают гомозиготы по СГ, у которых тяжесть гиперхоле-стеринемии обычно приводит к тяжелому атеросклерозу и даже патологии сердечно-сосудистой системы в детском и подростковом возрасте.

Для достижения заданного снижения холестерина ЛПНП на 50 % и более необходима агрессивная терапия, направленная на снижение уровня липидов. При наличии у больных СГ других факторов риска может потребоваться уменьшение холестерина ЛПНП до еще более низкого заданного уровня. В дополнение к соблюдению диеты и изменению образа жизни, существуют эффективные и безопасные методы медикаментозного лечения, включающие статины и другие гиполипидемиче-ские средства, а также аферез ЛПНП (метод удаления ЛПНП и других Апо В-частиц из крови). Несмотря на широкую распространенность этого заболевания и доступность эффективных методов лечения, СГ часто остается недиагностированной и нелеченной, особенно у детей. Согласно некоторым оценкам, СГ диагностирована приблизительно у 20 % больных, и лишь очень немногим из них проводится надлежащее лечение.

Недостаточно эффективные диагностика и лечение СГ свидетельствуют о необходимости существенного улучшения информированности и понимания этого заболевания, как в обществе, так и среди медицинских работников. Центральное место в обучении занимает понимание важности скрининга в детском возрасте и каскадного скрининга на содержание липидов у родственников больных СГ В данном документе представлены рекомендации по проведению скрининга, диагностики и лечения СГ у детей и взрослых (в том числе, женщин с сохраненной репродуктивной способностью и беременных женщин), разработанные группой экспертов по семейной гиперлипидемии при Национальной липидной ассоциации США. Данное сообщение содержит конкретные клинические инструкции для врачей первичной медико-санитарной помощи и специалистов по липидам с целью улучшения ведения больных СГ и снижения повышенного у них риска ИБС.

1. Определение, распространенность,

генетика, диагностика и скрининг

1.1. Определение

семейных гиперхолестеринемий

1.1.1. Семейные гиперхолестеринемии (СГ) представляют собой группу генетических дефектов, приводящих к выраженному повышению концентрации холестерина в крови.

1.1.2. В целях данного документа, термин СГ применяется по отношению к аутосомным доминантным формам тяжелой гиепрхолестеринемии,

если не указано иначе. Однако причины наследственного высокого содержания холестерина не ограничиваются аутосомной доминантной СГ

1.2. Распространенность СГ и риск, связанный с СГ

1.2.1. С учетом того, что во многих популяциях СГ страдает 1 из 300-500 человек, СГ является одним из наиболее распространенных серьезных генетических нарушений.

1.2.2. В настоящее время в США проживает приблизительно 620 000 больных СГ

1.2.3. Для больных с нелеченной СГ риск раннего развития ИБС повышен приблизительно 20-кратно, по сравнению с риском для общей популяции.

1.2.4. Приблизительно 1 из 1 000 000 человек является гомозиготой или составной гетерозиготой по мутации рецептора ЛПНП и страдает исключительно тяжелой гиперхолестеринемией, которая в отсутствие лечения быстро приводит к атеросклерозу.

1.2.5. В некоторых популяциях (например, канадцев французского происхождения и жителей Южной Африки голландского происхождения) распространенность СГ может достигать 1:100.

1.3. Генетика СГ

1.3.1. В настоящее время известные причины СГ включают мутации генов, кодирующих рецепторы ЛПНП (Ш1_К; ЛПНП-Р), АпоВ (АРОВ), или суб-тилизина/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (РСБК9).

1.3.2. Известно более 1600 мутаций гена Ш1_К, вызывающих СГ, и этими мутациями обусловлено приблизительно 85%-90% всех случаев СГ

1.3.3. В Северно-европейских популяциях наиболее распространенной причиной гиперхолестеринемии, вызванной мутацией гена АРОВ, является мутация Агд3500в!п гена АРОВ, которой обусловлено от 5% до 10% случаев СГ (в других популяциях встречается редко).

1.3.4. Мутациями, в результате которых продукт экспрессии мутантного гена РСБК9 приобретает новые и патологические функции, в большинстве исследований было вызвано менее 5% случаев СГ

1.4. Скрининг,

направленный на выявление СГ

1.4.1. Рекомендуется проводить скрининг, направленный на выявление повышенного содержания холестерина. У пациента следует предположить СГ в тех случаях, когда при отсутствии лечения измеренное натощак содержание холестерина-ЛПНП или холестерина-не-ЛПВП соответствует указанным уровням или превышает их:

Взрослые (старше 20 лет): содержание холестерина-ЛПНП >190 мг/дл или холестерина-не-ЛПВП >220 мг/дл;

Дети, подростки и молодые совершеннолетние (моложе 20 лет):

1.4.2. У всех лиц с такими результатами определения холестерина следует собрать семейный анамнез, т.е. данные о высоком содержании холестерина и заболеваниях сердца у ближайших родственников (первой степени родства). Для лиц с гиперхолестеринемией или ранним развитием ИБС (начало заболевания у мужчин моложе 55 лет и женщин моложе 65 лет) в семейном анамнезе риск СГ повышен.

1.4.3. Для детей с повышенным содержанием холестерина или ранним возникновением патологии сердечно-сосудистой системы в анамнезе решение о скрининге на содержание холестерина следует принимать уже по достижении ими 2-летнего возраста. Скрининг должен быть проведен всем лицам, достигшим 20 лет.

1.4.4. Хотя перечисленные ниже результаты физикального обследования обнаруживаются не у всех больных СГ, для практикующего врача такие данные являются серьезным основанием для того, чтобы предположить у пациента СГ и определить содержание необходимых параметров липидного спектра, если такие данные отсутствуют:

Ксантомы сухожилия в любом возрасте (чаще всего встречаются в ахилловом сухожилии и сухожилиях мышцы-разгибателя пальца, но могут затрагивать также сухожилия колена и трицепса).

Липоидная дуга роговицы у пациента моложе 45 лет.

Туберозные ксантомы или ксантелазма у пациента моложе 20-25 лет. При указанных выше концентрациях холестерина-ЛПНП вероятность СГ при проведении скрининга общей популяции составляет приблизительно 80 %. Указанные ниже концентрации холестерина-ЛПНП являются для клинического врача серьезным основанием для рассмотрения СГ в качестве диагноза и сбора дополнительной информации о родственниках:

1.5. Диагностика

1.5.1. В семейном анамнезе особенно важно отметить возраст, с которого пациент страдает ИБС.

1.5.2. Физикальные симптомы СГ малочувствительны, но могут быть достаточно специфичными. Для того чтобы обнаружить ксантомы сухожилия следует выполнить тщательную пальпацию (не ограничиваясь осмотром) ахиллова сухожилия и сухожилий мышц-разгибателей пальцев. Липо-идная дуга роговицы (частичная или полная) ука-

зывает на СГ, если пациент моложе 45 лет. Ни ксантелазма, ни туберозная ксантома не являются специфичными для СГ, но если они обнаруживаются у молодого пациента, следует учитывать возможность СГ Важно отметить, что отсутствие какого-либо из перечисленных данных физикального обследования не исключает наличия СГ у пациента.

1.5.3. Для формальной клинической диагностики СГ может быть использован один из нескольких наборов критериев (проведенное в США исследование МБОРБЭ - «Проведите раннюю диагностику, чтобы предотвратить раннюю смерть», Голландская сеть клиник по лечению липидных нарушений, Реестр Саймана-Брума). Следует отметить, что концентрации холестерина-ЛПНП варьируют в зависимости от возраста.

1.5.4. Клинический диагноз СГ наиболее вероятен при обнаружении двух или более родственников первой степени родства с повышенным содержанием холестерина, попадающим в указанный интервал; при выявлении повышенного содержания холестерина у детей в семье; и в случае обнаружения ксантомы сухожилия у пациента или его близкого родственника.

1.5.5. После того как в семье диагностирована СГ, для идентификации других членов семьи, страдающих этим заболеванием, могут применяться несколько более низкие контрольные концентрации холестерина-ЛПНП.

1.5.6. Эпизодически у пациентов с СГ отмечается повышенное содержание триглицеридов, причем повышенное содержание триглицеридов не исключает диагноза СГ

1.6. Генетический скрининг

1.6.1. Генетический скрининг на СГ, в целом, не является необходимым для диагностики или лечения пациента, но может быть полезен при неопределенном диагнозе.

1.6.2. Для некоторых пациентов идентификация мутации, вызвавшей СГ, может служить дополнительной мотивацией для проведения необходимого лечения.

1.6.3. Отрицательный результат генетического теста не исключает СГ, поскольку приблизительно у 20% пациентов с клинически определенной СГ мутации не обнаруживаются, несмотря на тщательный поиск с использованием современных методов.

1.7. Каскадный скрининг

1.7.1. Каскадный скрининг включает определение содержания липидов у всех ближайших родственников (первой степени родства) больных с диагностированной СГ

1.7.2. По мере проведения каскадного скрининга выявляются новые случаи СГ, для родственников которых также следует рассмотреть целесообразность скрининга.

1.7.3. Каскадный скрининг - наиболее целесообразный способ обнаружения больных с ранее

не диагностированной СГ, который также является экономически целесообразным с точки зрения затрат на год сохраненной жизни. В популяции в целом, с точки зрения затрат на год сохраненнойжиз-ни, столь же эффективен скрининг в популяции молодых людей (моложе 16 лет), при условии назначения гиполипидемической терапии всем пациентам с идентифицированной СГ

2.1. Обоснование лечения

2.1.1. Для лиц с СГ в течение всей жизни существует очень высокий риск ИБС и очень высокий риск раннего начала ИБС.

2.1.2. Раннее начало лечения является крайне благоприятным. Долгосрочная медикаментозная терапия позволяет существенно снизить пожизненный риск ИБС, обусловленный генетическим нарушением, и снизить у больных с СГ частоту нежелательных событий, связанных с ИБС.

2.1.3. Больные СГ нуждаются в лечении в течение всей жизни и регулярном последующем наблюдении.

2.2. Лечение

2.2.1. Дети и взрослые с содержанием холестерина-ЛПНП >190 09=уп/1мг/дл [или холестерина-не-ЛПВП >220 мг/дл] после изменения образа жизни нуждаются в медикаментозной терапии.

2.2.2. Лечение взрослых (старше 20 лет) больных СГ должно быть направлено на снижение содержания холестерина-ЛПНП на >50%.

2.2.3. В качестве стартовой терапии взрослым больным СГ следует назначить статины.

2.3. Интенсивная медикаментозная терапия

2.3.1. Больным с повышенным риском может потребоваться интенсифицировать медикаментозную терапию для достижения более существенных целей (снижения содержания холестерина-ЛПНП до уровня <190 мг/дл и холестерина-не-ЛПВП до уровня <130 мг/дл).

2.3.2. Повышенный риск ИБС у больных СГ может быть обусловлен любым из следующих факторов: наличием клинически явной ИБС или другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, сахарного диабета, ИБС с очень ранним началом в семейном анамнезе (<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС и высокое содержание липопротеина (а) > 50 мг/дл по данным нечувствительного к изоформам анализа.

2.3.3. В случае отсутствия у больных СГ перечисленных выше характеристик вопрос об интенсификации медикаментозной терапии может быть рассмотрен, если содержание холестерина-ЛПНП сохраняется на уровне >160 мг/дл (или холестерина-не-ЛПВП >190 мг/дл), либо при не-

возможности достичь начального снижения содержания холестерина-ЛПНП на 50%.

2.3.4. В целях интенсификации терапии или при лечении больных с непереносимостью статинов целесообразно назначить эзетемиб, ниацин и препараты, способствующие выведению желчных кислот.

2.3.5. Ожидаемую пользу назначенной пациенту комбинированной лекарственной терапии следует сопоставить с повышением стоимости лечения, потенциальными побочными эффектами такой терапии и ухудшением соблюдения пациентом режима и схемы лечения.

2.4. Необходимо

энергично устранять факторы риска

2.4.1. Для больных СГ и представителей общей популяции факторы риска одинаковы и требуют энергичного устранения, при этом особое внимание следует уделить отказу от курения.

2.4.2. Необходимо подчеркнуть важность регулярной двигательной активности, здорового питания и контроля над массой тела.

2.4.3. Необходимо проводить лечение, направленное на снижение артериального давления до уровня <140/90 мм рт. ст. (в случае сахарного диабета - до уровня <130/80 мм рт. ст.). Лицам с высоким риском ИБС или инсульта следует рассмотреть целесообразность приема низких доз аспирина (75-81) мг/сутки.

2.5. Не следует использовать алгоритмы

стратификации риска

2.5.1. Риск ИБС повышен для всех больных СГ Ни один из традиционных методов оценки риска не позволяет рассчитать 10-летний риск ИБС для больных СГ Поэтому оценку 10-летнего риска проводить не рекомендуется.

2.5.2. Всем больным СГ необходимо уделить внимание образу жизни.

2.6. Решение вопроса о направлении пациента клипидологу

2.6.1. Если концентрацию холестерина-ЛПНП не удается снизить на >50% или пациент относится к группе высокого риска, целесообразно решить вопрос о направлении пациента к липидологу с опытом лечения больных СГ

2.6.2. Лицам с СГ следует предложить провести каскадное тестирование родственников первой степени.

3. Вопросы ведения педиатрических

пациентов

3.1. Скрининг

3.1.1. Для выявления всех детей с СГ в возрасте 9-11 лет рекомендуется проводить всеобщий скрининг, включающий определение липидного спектра натощак или измерение холестерина-не-ЛПВП после приема пищи. В этом возрасте можно

идентифицировать пациентов на стадии потенциального возникновения прогрессирующего атеросклероза.

3.1.2. Если после приема пищи концентрации холестерина-не-ЛПВП превышают 145 мг/дл, следует определить липидный спектр натощак.

3.1.3. При наличии случаев гиперхолестерине-мии или раннего начала ИБС в семейном анамнезе, или при наличии других важных факторов риска ИБС скрининг следует проводить раньше (после достижения 2-летнего возраста).

3.1.4. Идентификация СГ у лиц с другими важными факторами риска ИБС имеет критическое значение для стратификации риска.

3.1.5. Необходимо выполнить оценку возможных дополнительных причин дислипидемии (посредством анализа анамнеза, физикального обследования, проведения определенных лабораторных исследований). Дополнительные причины включают гипотиреоз, нефротический синдром и заболевания печени.

3.2. Диагностика

3.2.1. При измерении натощак концентрации липидов, позволяющие предположить СГ у детей, подростков и совершеннолетних людей моложе 20 лет, не получающих лечения, составляют >160 мг/дл (холестерин-ЛПНП) или >190 мг/дл (холестерин-не-ЛПВП). Эти значения подтверждаются исследованиями с участием семей больных СГ

3.2.2. Второе определение липидного спектра следует выполнить для того, чтобы оценить реакцию пациента на изменение характера питания и точно классифицировать пациентов с содержанием липидов, близким к классификационным пороговым значениям.

3.3. Липидологи

3.3.1. Ответственность за скрининг и диагностику должна быть возложена на врачей первичной медико-санитарной помощи.

3.3.2. Для лечения детей с СГ рекомендуется консультация или направление к липидологу. К педиатрическим специалистам-липидологам относятся детские кардиологи, эндокринологи и другие медицинские специалисты, прошедшие специальное обучение липидологии. В настоящее время применение гиполипидемических препаратов, в большинстве случаев, не входит в подготовку педиатров.

3.3.3. Лечение гомозиготных больных СГ всегда должен проводить специалист-липидолог.

3.4. Оценка риска сердечно-сосудистых

осложнений

3.4.1. Принципиальное значение имеет всесторонняя оценка риска и лечение ИБС [включая измерение содержания липопротеина (а)]. Присутствие многочисленных факторов риска ИБС сопровождается резким ускорением развития атеросклероза.

3.4.2. Первичная профилактика, включающая консультирование, направленное на предотвращение развития риска (отказ от курения, диета с низким содержанием насыщенных жиров, надлежащая калорийность пищи и регулярная физическая активность, способствующая профилактике сахарного диабета) является важным компонентом лечения больных СГ

3.5. Лечение детей

3.5.1. При лечении детей после перехода на диету и решения вопроса о физической активности в качестве стартового фармакологического лечения наиболее предпочтительными являются статины.

3.5.2. Следует стремиться к началу лечения в возрасте 8 лет или старше. В отдельных случаях, например, при гомозиготной СГ, может потребоваться начать лечение в более раннем возрасте.

3.5.3. Клинические исследования со среднесрочной продолжительностью последующего наблюдения свидетельствуют об эффективности и безопасности применения статинов в лечении детей.

3.5.4. Цель гиполипидемической терапии детей с СГ заключается в снижении содержания холестерина-ЛПНП более чем на 50% или до уровня ниже 130 мг/дл. При лечении СГ у детей необходимо найти оптимальное сочетание между увеличением доз, сопровождающимся потенциальными побочными эффектами, с одной стороны, и достижением целевых значений, с другой стороны. В лечении пациентов с дополнительными факторами риска ИБС следует устанавливать более жесткие целевые значения холестерина-ЛПНП.

3.6. Гомозиготная СГ

3.6.1. При гомозиготной СГ начало лечения в раннем возрасте и постоянный мониторинг имеют жизненно важное значение.

3.6.2. Для некоторых гомозиготных больных СГ могут оказаться эффективными высокие дозы ста-тинов, но большинство больных нуждаются в афе-резе ЛПНП. В некоторых клиниках также проводится трансплантация печени.

3.6.3. Новым методом лечения является генная терапия, которая может быть особенно полезной для гомозиготных больных СГ

4. Вопросы лечения взрослых

4.1. Изменение образа жизни

4.1.1. Пациентам с СГ необходима консультация по вопросам изменения образца жизни.

■ Терапевтические изменения образа жизни и вспомогательные меры в области питания

Сниженное потребление насыщенных жиров и холестерина: Общее содержание жиров в потребляемой калорийности должно составлять 25-35%; содержание насыщенных жирных кислот <7% от потребляемой

калорийности; содержание холестерина пищевого происхождения <200 мг/сутки.

Применение растительных сложных эфиров станола или стерола: 2 г/сутки.

Потребление растворимой клетчатки 10-20 г/сутки.

■ Физическая активность и потребляемая калорийность должны обеспечивать достижение и поддержание здоровой массы тела.

■ Ограничение потребления алкоголя.

4.1.2. Необходимо поощрять врачей за направление больных к зарегистрированным диетологам или другим квалифицированным специалистам по вопросам питания для проведения пищевой терапии.

4.2. Медикаментозное лечение СГ

4.2.1. При лечении взрослых больных СГ стартовая терапия включает применение средних или высоких доз высокоактивных статинов, дозу которых подбирают таким образом, чтобы достичь снижения содержания холестерина-ЛПНП на 50% по сравнению с исходным уровнем. Для больных с СГ применение статинов с низкой активностью, как правило, оказывается недостаточным.

4.2.2. При непереносимости статина, назначенного в качестве стартовой терапии, следует решить вопрос о переходе на альтернативный статин или применение статинов через день.

4.2.3. При противопоказаниях к проведению стартовой терапии статинами или плохой переносимости такой терапии, может быть рассмотрен вопрос о целесообразности применения эзетимиба, препаратов, способствующих выведению желчных кислот (колесевелам), или ниацина.

4.2.4. Большинству пациентов, которым нельзя применять статин, потребуется комбинированная медикаментозная терапия.

4.3. Дополнительные вопросы лечения

4.3.1. Если в лечении больного не ставится цель снижения холестерина-ЛПНП максимально возможной и переносимой дозой статина, следует назначить комбинированную терапию, включающую эзетимиб, ниацин или препарат, способствующий выведению желчных кислот (предпочтительно колесевелам).

4.3.2. Выбор дополнительных лекарственных комбинаций должен основываться на оценке сопутствующих факторов риска миопатии, сопутствующей терапии, наличии других заболеваний и нарушений уровня липидов.

4.4. Кандидаты на проведение афереза ЛПНП

4.4.1. Аферез ЛПНП является методом, одобренным Управлением США по надзору над качеством пищевых продуктов, косметических средств

и медикаментов (FDA) для лечения больных, не являющихся кандидатами на проведение медикаментозной терапии, направленной на снижение холестерина-ЛПНП или больных, у которых имеются симптоматические заболевания.

4.4.2. Больным, у которых после 6-месячного лечения не отмечается адекватной реакции на медикаментозную терапию в максимально переносимых дозах, показано проведение афереза ЛПНП в соответствии со следующими инструкциями:

Функционально гомозиготные больные СГ

Функционально гетерозиготные больные СГ с содержанием холестерина-ЛПНП >300 мг/ дл (или холестерин-не-ЛПВП >330 мг/дл)

и наличием не более чем 1 фактора риска.

Функционально гетерозиготные больные СГ с содержанием холестерина-ЛПНП >200 мг/дл (или холестерин-не-ЛПВП >230 мг/дл), принадлежащие к группе высокого риска, т.е. с 2 факторами риска или высоким содержанием липопротеина (a)

>50 мг/дл, определенным при использовании нечувствительного к изоформам анализа.

Функционально гетерозиготные больные СГ с содержанием холестерина-ЛПНП >160 мг/дл (или холестерин-не-ЛПВП >190 мг/дл), принадлежащие к группе очень высокого риска (больные хронической ИБС, другими сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом).

на проведение афереза ЛПНП

4.5.1. Медицинские работники должны направлять кандидатов на проведение афереза ЛПНП в сертифицированные клиники. Также возможно самостоятельное посещение пациентами этих клиник. Список клиник, сертифицированных для проведения афереза ЛПНП, находится в процессе разработки и будет размещен на сайте Национальной липидной ассоциации (www.lipid.org).

4.6. Женщины с сохраненной репродуктивной способностью

4.6.1. Женщины с СГ перед беременностью должны получить инструкции по отмене лечения статинами, эзетимибом и ниацином не позднее, чем за 4 недели до прекращения предохранения от беременности и не должны применять эти лекарственные препараты в период беременности и лактации.

4.6.3. В случае незапланированной беременности женщине с СГ следует немедленно прервать лечение статинами, эзетимибом и ниацином и срочно проконсультироваться с лечащим врачом.

4.7. Методы лечения

в период беременности

4.7.1. Статины, эзетимиб и ниацин противопоказаны беременным женщинам. Может быть рассмотрен вопрос о целесообразности применения других гиполипидемических препаратов (например, колесевелама) под наблюдением лечащего врача.

4.7.2. При наличии значимого атеросклероза или если пациентка является гомозиготой по СГ следует решить вопрос о проведении афереза ЛПНП в период беременности.

4.8. Сложные в лечении пациенты

4.8.1. Если применение других методов лечения оказывается недостаточным, либо больной с СГ не переносит фармакотерапию или аферез ЛПНП, могут быть использованы другие методы лечения, включая шунтирование подвздошной кишки и трансплантацию печени (оба метода используются редко) и, потенциально, новые лекарственные препараты, которые разрабатываются в настоящее время.

5. Проблемы в будущем, государственная

политики и осведомленность общества

5.1. Скрининг

5.1.1. Проведение скрининга детей на гипер-холестеринемию и начало лечения больных с СГ и тяжелой гиперхолестеринемией является обязанностью всех сотрудников первичной медикосанитарной помощи и компетентных специалистов.

5.2. Специалисты в области липидологии

5.2.1. Больных СГ с непереносимостью стартовой терапии статинами и больных, у которых не наблюдается достаточной реакции на такую терапию, следует направлять к специалисту-липидологу.

5.2.3. Пациентов, которые являются кандидатами на проведение более интенсивной терапии, и пациентов с ранним началом ИБС в семейном анамнезе (ранее 45 лет у мужчин и ранее 55 лет у женщин) также следует направлять к липидологу.

5.3. Страховая медицина

5.3.1. Для пациентов с СГ в течение всей жизни существует высокий риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, и они нуждаются в надлежащей терапии.

5.3.2. Страховая медицина должна покрывать расходы на начальный скрининг, стартовую терапию надлежащими лекарственными препаратами и контроль за реакцией на лечение.

5.3.3. Страховая медицина должна покрывать расходы на надлежащие лекарственные препараты, включая высокоактивные статины и комбинированную гиполипидемическую терапию. Страховая ме-

дицина также должна распространяться на другие лекарственные препараты и комбинированную терапию пациентов с непереносимостью статинов.

5.3.4. Страховая медицина должна покрывать расходы на аферез ЛПНП и генетическое обследование, если применение этих методов необходимо.

5.4. Осведомленность общества и поставщиков медицинских услуг

5.4.1. Следует использовать разнообразные методы для пропаганды ранней диагностики и профилактики СГ, профилактики и лечения ИБС.

5.4.2. Необходимо повышать информированность поставщиков медицинских услуг посредством обучения их на всех уровнях, посредством партнерских отношений с профессиональными организациями, местными, национальными и международными органами.

5.5. Ответственность за обучение

5.5.1. Системы здравоохранения, больницы, компании по управлению фармацевтическими пособиями и страховые компании должны способствовать обучению пациентов и поставщиков медицинских услуг

5.5.2. Правительственные организации и другие высокопоставленные должностные лица должны объединить усилия,направленные на проведение скрининга и лечения СГ

5.6. Необходимость научных исследований.

5.6.1. Ниже перечислены вопросы, имеющие

отношение к СГ, для ответа на которые необходимы дальнейшие исследования:

Препараты, обеспечивающие дополнительное снижение концентрации холестерина-ЛПНП;

Способы, стимулирующие соблюдение режима лечения и длительное лечение;

Рентабельные методы генетического скриннга;

Формирование правильного поведения больных СГ;

Анализ экономической эффективности различных подходов к скринингу и лечению;

Анализ экономической эффективности преимуществ интенсивной терапии;

Долгосрочное последующее наблюдение за больными СГ, включающее наблюдение за безопасностью долгосрочной терапии гиполипидемическими препаратами;

Различие метаболизма лекарственных препаратов в зависимости от пола, этнической принадлежности и возраста;

Отдаленные благоприятные эффекты комбинированной терапии в отношении сердечно-сосудистой системы;

Лечение СГ в период беременности;

Механизмы и устранение непереносимости статинов;

Безопасность и эффективность пищевых добавок и вспомогательных пищевых продуктов для снижения содержания холестерина ЛПНП;

5.7. Финансирование

5.7.1. Финансирование образовательной и исследовательской деятельности должно осуществляться из многочисленных источников, включая правительственные, профессиональные, коммерческие медицинские и фармацевтические ассоциации, частные источники финансирования.

Заключение

Семейная гиперхолестеринемия - сложное, но поддающееся лечению заболевание. Врачам первичной медико-санитарной помощи должно быть известно о своей ключевой роли в раннем об-

наружении и лечении СГ и о доступности дополнительной поддержки и руководства со стороны специалистов-липидологов, которые прошли интенсивную подготовку в сфере лечения нарушений в содержании липидов. Основные элементы контроля над СГ включают снижение концентрации холестерина ЛПНП, устранение дополнительных факторов риска ИБС, таких как повышенное артериальное давление и курение, стимуляция соблюдения схемы длительного лечения, включающего изменение образа жизни и фармакотерапию. Скрининг родственников первой степени, включая братьев, сестер, родителей и детей пациентов СГ, способствует раннему обнаружению и лечению. Долгосрочная терапия больных СГ значительно снижает или устраняет избыточный риск возникновения ИБС, сохраняющийся в течение всей жизни больного, снижая тем самым риск в общей популяции.

Список литературы.

1. Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM. Rader DJ. Семейные гиперхолестеринемии: распространенность, генетика и рекомендации по диагностике и скринингу, разработанные группой экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации CWA.J Clin Lipidol. 2011 ;5(3 suppl):S9PS17.

2. RobinsonJG, GoldbergAC. Лечение взрослых больных семейной гиперхолестеринемией и обоснование лечения: рекомендации группы экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США. J Clin Lipidol. 2011;5(3 suppl):S18PS29.

3. Daniels SR, Gidding SS, de Ferranti SD. Педиатрические аспекты семейной гиперхолестеринемии:рекомендации группы экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США. J Clin Lipidol. 2011;5(3 suppl):S30PS37.

4. Ito MK, McGowan MP, Moriarty PM. Лечение семейной гиперхолестеринемии у взрослых: рекомендации группы экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США. J Clin Lipidol. 2011;5(3 suppl):S38PS45.

5. GoldbergAC. RobinsonJG, Cromwell WC. Ross JL. Ziajka PE. Семейные гиперхолестеринемии - проблемы в будущем, государственная политики и осведомленность общества: рекомендации группы экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США./ Clin Lipidol. 2011:5(3 suppl) S46PS51.

Холестерин часто бывает повышен у пожилых людей. Именно это чаще всего становится причиной ишемической болезни сердца, а также инфаркта миокарда. Однако бывают случаи, когда концентрация липидов превышает норму у совсем молодых людей, а иногда - даже у детей. Возможно, что это связано с семейной гиперхолестеринемией. Эта тяжелая наследственная патология нередко приводит тяжелым патологиям сердца. Такое заболевание требует немедленного лечения и постоянного приема специальных препаратов.

Наследование

Семейная гиперхолестеринемия наследуется как Это означает, что заболевание передается ребенку от отца или матери в 50% случаев. Если у больного родителя имеется лишь один аномальный ген, то первые признаки заболевания обнаруживаются у ребенка не сразу, а только во взрослом возрасте (около 30-40 лет). В этом случае врачи говорят, что человек унаследовал от родителей семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию.

Родитель также может быть носителем двух копий дефектного гена. Такой тип наследования называется гомозиготным. В этом случае болезнь протекает гораздо тяжелее. Если ребенок страдает семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, то признаки атеросклероза возникают еще в детстве. В подростковом возрасте могут диагностироваться тяжелые заболевания сердца и сосудов. Предотвратить это можно только с помощью медикаментозной терапии и постоянного наблюдения за уровнем холестерина в крови.

Гомозиготная форма патологии наблюдается в том случае, если у ребенка были больны оба родителя. В этом случае 25% детей наследуют сразу два мутировавших гена.

Так как семейная гиперхолестеринемия наследуется аутосомно-доминантно, то болезнь встречается с одинаковой частотой у мальчиков и у девочек. Однако у женщин первые признаки патологии возникают примерно на 10 лет позже, чем у мужчин.

Как уже упоминалось, семейная гиперхолестеринемия наследуется лишь в половине случаев. То есть примерно 50% новорожденных появляются на свет здоровыми даже у больных родителей. Могут ли они передать болезнь в будущем своим детям? Согласно законам генетики, это невозможно, ведь эти люди не получили дефектный ген. Это заболевание не может передаваться через поколение.

Распространенность

Семейная гиперхолестеринемия является одним из самых распространенных генетических заболеваний. Примерно 1 новорожденный из 500 появляется на свет с этой патологией. Когда врачи выявляют у пациента стойкое повышение холестерина, то примерно в 5% случаев это отклонение носит наследственный характер. Поэтому большую роль в диагностике играет сбор анамнеза. Необходимо выяснить, страдали ли родители больного ранним атеросклерозом, а также болезнями сердца и сосудов.

Патогенез

За переработку холестерина в организме отвечает ген LDLR. В норме липиды, поступающие в организм, связываются со специальными рецепторами и проникают в ткани. Поэтому их уровень в плазме крови невысок.

Если же у человека имеет мутация гена LDLR, то функция рецепторов ухудшается, а также уменьшается их количество. Особенно сильные отклонения от нормы отмечаются при гомозиготной форме патологии. В этом случае рецепторы могут полностью отсутствовать.

В результате нарушения функции рецепторов липиды не усваиваются клетками и оказываются в крови. Это приводит к образованию бляшек в сосудах. Нарушается кровоток, а также питание головного мозга и сердечной мышцы. В запущенных случаях возникает ишемия, а затем инсульт или инфаркт.

Провоцирующие факторы

Главной причиной семейной наследственной гиперхолестеринемии является мутация гена LDLR. Однако существуют дополнительные неблагоприятные факторы, которые могут спровоцировать раннее начало заболевания или привести к усугублению симптоматики. К ним относятся:

1. Злоупотребление жирной пищей. Поступление большого количества липидов с едой при слабой работе рецепторов значительно ухудшает состояние больного.
2. Ожирение. У полных людей часто отмечается высокий в крови.
3. Прием лекарств. Глюкокортикоидные гормоны, лекарства от давления, иммуномодуляторы и иммуносупрессоры могут повышать уровень холестерина.

Человеку, страдающему семейной гиперхолестеринемией, нужно следить за своим весом и питанием. Необходимо также соблюдать осторожность при употреблении медикаментов.

Симптоматика

Долгое время патология может протекать бессимптомно. Человек чаще всего узнает о заболевании только по результатам исследования крови на биохимию. При семейной гиперхолестеринемии уровень липидов в анализе резко повышен.

Характерным симптомом болезни является появление отложений холестерина (ксантом) на сухожилиях. Они выглядят как бугорки на локтях, коленях, ягодицах и пальцах. Это приводит к воспалению суставов и сухожилий. Такие проявления патологии при гетерозиготной форме заболевания возникают в возрасте 30-35 лет.

При гиперхолестеринемии гомозиготного типа ксантомы могут обнаруживаться уже в детском возрасте. Отложения холестерина обнаруживаются не только в сухожилиях, но и на роговице глаза.

У больных часто наблюдается линия серого цвета вокруг радужки глаза. Она имеет форму полукольца. Такой признак гиперхолестеринемии врачи называют "старческой дугой".

В раннем возрасте у человека могут появляться боли в области сердца. Это является признаком ишемии. Из-за закупорки сосудов холестериновыми бляшками ухудшается питание миокарда.

Могут также наблюдаться приступы головной боли и головокружения. Нередко у больных возникает стойкая артериальная гипертензия. Из-за патологических изменений в сосудах нарушается церебральное кровообращение.

Осложнения

Семейная гиперхолестеринемия - это тяжелое заболевание, которое без лечения может привести к летальному исходу. Наиболее опасными последствиями патологии является инфаркт миокарда и инсульт. Поражение сердца и сосудов нередко отмечается в молодом возрасте. Риск развития таких патологий зависит от формы заболевания, а также от возраста и пола человека.

При гетерозиготной форме болезни у пациентов наблюдаются следующие последствия:

1. У половины мужчин и 12% женщин ишемия сердца и головного мозга наступает в возрасте до 50 лет.
2. К 70 годам у 100% мужчин и у 75% женщин с данным заболеванием отмечаются патологии сосудов и сердца.

При гомозиготной форме патологии болезни коронарных сосудов отмечаются еще в детстве. Такой вид гиперхолестеринемии с трудом поддается лечению. Даже при своевременной терапии риск возникновения инфаркта остается очень высоким.

Диагностика

Главным методом диагностики семейной гиперхолестеринемии является анализ крови на холестерин и липиды низкой плотности. У больных отмечается стойкое повышение количества жиров в плазме.

Проводят ЭКГ со стресс-тестом. У больных определяется неблагоприятная реакция сердечной мышцы на нагрузку и признаки ишемии. Исследование помогает определить риск развития инфаркта.

Чтобы выявить наследственный характер заболевания, делают крови. Это позволяет с высокой точностью определить этиологию гиперхолестеринемии. Однако такой тест проводят только в специализированных лабораториях. Это дорогостоящее исследование, кроме этого, анализ делается довольно долго. Поэтому к лечению патологии чаще всего приступают, не дожидаясь результатов генетического теста.

Лечение гетерозиготной формы

При гетерозиготной форме болезни пациенту рекомендуют пересмотреть свой образ жизни и рацион. Назначают диету с ограничением потребления жиров, но с высоким содержанием клетчатки. Запрещается есть острые, копченые и жирные блюда. Рекомендуется употреблять побольше овощей и фруктов. Больным важно помнить, что без соблюдения диеты медикаментозное лечение не будет иметь никакого эффекта.

• растительное масло;
• орехи;
• кукурузу.

Больным показаны умеренные физические нагрузки и активный образ жизни. Необходимо полностью отказаться от курения и употребления спиртного.

Однако этих мер недостаточно для стойкого снижения уровня холестерина. Поэтому пациентам рекомендуется принимать статины. Эти лекарства помогают добиться нормализации концентрации липидов в крови. Во многих случаях показан пожизненный прием следующих препаратов:

• "Симвастатина".
• "Ловастатина".
• "Аторвастатина".

Кроме этого, назначают лекарства, которые снижают образование холестерина в печени, например, "Холистирамин" или "Клофибрат", а также "Никотиновую кислоту".

Лечение гомозиготной формы

Эта форма заболевания протекает наиболее тяжело и поддается лечению с большим трудом. При гомозиготной гиперхолестеринемии пациенту приходится вводить высокие дозы статинов. Но даже такая терапия не всегда дает эффект.

В таких случаях больному делают плазмаферез. Кровь пропускают через специальный аппарат и очищают ее от липидов. Такую процедуру приходится проводить постоянно.

В очень тяжелых случаях показана трансплантация печени. Также проводят операцию на подвздошной кишке. В результате такого хирургического вмешательства уменьшается попадание холестерина в кровь.

Прогноз

Прогноз при гетерозиготной форме болезни более благоприятен, чем при гомозиготной. Однако без лечения 100% мужчин и 75% женщин умирают от инфаркта миокарда или инсульта в возрасте около 70 лет.

Гомозиготная форма гиперхолестеринемии имеет очень серьезный прогноз. При отсутствии терапии больные могут погибнуть уже к 30 годам. Но даже при лечении сохраняется очень высокий риск инфаркта.

В последние годы ученые-медики ведут исследования в области терапии этого опасного заболевания. Разрабатываются белковые препараты для лечения. Также изучаются методы генной терапии.

Профилактика

В настоящее время специфическая профилактика этого заболевания не разработана. Современная медицина не может повлиять на мутировавшие гены. Выявить это заболевание у будущего ребенка можно только с помощью

Каждой паре, планирующей беременность, следует пройти обследование и консультацию у генетика. Особенно это необходимо в тех случаях, когда один из будущих родителей страдает гиперхолестеринемией невыясненной этиологии.

Если у человека повышен холестерин в молодом возрасте, то нужно пройти генетический тест на наследственную гиперхолестеринемию. В случае подтверждения диагноза, необходимо пожизненно принимать статины и соблюдать диету. Это поможет предотвратить ранний инфаркт или инсульт.

Введение

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – это генетическое аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое мутацией генов, влияющих на обмен липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), функционирование рецепторов к ним, в результате чего с рождения у человека уровень холестерина ЛПНП значительно повышен, что приводит к ускоренному развитию атеросклеротического поражения сосудов, преимущественно коронарных артерий, и клинической манифестации ишемической болезни сердца (ИБС) в молодом и даже детском возрасте .

По последним данным ВОЗ заболевания сердечно-сосудистой системы являются ведущей причиной смерти во всем мире: в 2012 году умерли 17,5 миллиона человек, то есть 3 из каждых 10. Из этого числа 7,4 миллиона человек - от ИБС и 6,7 миллиона - от инсульта .Таким образом, ранняя диагностика СГХС имеет важное значение для предотвращения заболеваемости и позволит снизить процент смертности людей.

Постановка диагноза этого заболевания основывается на показателях холестерина ЛПНП, клинических проявлениях (ксантомах, ксантелазмах), семейной истории, а также в последнее время на результатах генетического тестирования. На сегодняшний день не существует единых международных критериев клинической диагностики СГХС, однако за рубежом разработаны диагностические параметры, которые можно использовать в научных целях и которые удобны для практического применения. Кроме того, активная работа, направленная на выявление больных СГХС, ведется и в России. Что касается лечения данного заболевания, то помимо статинов начинают появляться совершенно новые препараты, мишенью которых являются экспрессия гена АпоВ, микросомальные белки-переносчки триглицеридов (МТР) и PСSK9 .

В данном обзоре приведены современные достижения в диагностике и лечении СГХС как в зарубежных странах, так и в России, особое внимание уделяется новым терапевтическим возможностям, применяемым к разным (гетерозиготной и гомозиготной) формам данного заболевания. Однако вопрос, касающийся высокого холестерина у большинства больных детей, остается открытым из-за недостатков в диагностике, мониторинге и лечении.

Немного статистики

• В 2015 году наибольшее число смертей в России также было вызвано болезнями системы кровообращения – коэффициент смертности составил 638,1, т.е. 48% от общего количества. Среди причин сердечно-сосудистой смертности на первом месте стоит ИБС, на втором – цереброваскулярная болезнь.
• На сегодняшний день гетерозиготная форма СГХС (геСГХС) встречается во многих популяциях примерно у одного из 300-500 человек, распространённость наиболее тяжёлой гомозиготной формы (гоСГХС) составляет 1:1 млн, по некоторым данным, 1:500 тыс. населения. В отдельных странах значения отличаются от вышеприведённых: в Дании и Норвегии геСГХС можно встретить намного чаще – от 1:200 до 1:300 .
• В России истинная распространенность заболевания остается неизвестной, т.к. СГХС диагностируется крайне редко, что связано с отсутствием системы учета таких больных, доступности проведения необходимых анализов, а также с недостаточным информированием о данной болезни. При населении России 143,5 миллиона человек (Росстат, 2013) число больных с геСГХС (при допустимой частоте 1:500) может достигать 287 000, а больных с гоСГХС ~ 143–287 (1:500 тыс. – 1 млн). Но в действительности эти цифры могут отличаться, что подтверждает ряд исследований, проведенных в некоторых субъектах РФ. Одним из ярких примеров служит эпидемиологическое моделирование встречаемости геСГХС в Тюменской области, являющаяся субъектом с разнообразным национальным составом. Это исследование выявило, что распространенность лиц с определенным и вероятным диагнозом «геСГХС» составила 0,31 % (1:322) и 0,67 % (1:149) соответственно .
• В большинстве европейских стран СГХС диагностируется лишь в 15% случаев и, как правило, после наступления сердечного приступа в молодом возрасте или же при наличии в анамнезе родственников, перенёсших инфаркт миокарда . Наибольших результатов в диагностике добились страны, не являющиеся передовыми в сфере медицины и науки: Нидерланды, где установленный диагноз имеет 71 % из 33 300 (при допустимой распространенности 1:500) больных с геСГХС, далее следуют Норвегия – 43 % диагностированных случаев из 9 900 и Исландия – 19 % из 600 .

Патогенез

Как уже было сказано выше, СГСХ является генетическим заболеванием и несет аутосомно-доминантный характер, а следовательно, различают 2 основных формы: гетерозиготную (мутация унаследована от одного из родителей) и гомозиготную (дефектный ген передался от обоих родителей). (Выделяют также комбинированную гетерозиготную форму, которая возникает при наличии разных мутаций в одном или одновременно в двух генах.) В настоящее время известные причины СГСХ включают мутации генов, кодирующих рецепторы ЛПНП (LDLR; ЛПНП-Р), АпоВ (APOB), или субтилизина/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (PCSK9), обуславливающих соответственно 67, 14 и 2,3% случаев данного заболевания. На сегодняшний день описано более 1 700 вариаций LDLR, 4 – для APOB и 167 – для PCSK9 .

Важнейшая роль рецепторов ЛПНП печени в катаболизме холестерина ЛПНП была открыта в 70-х годах прошлого века М. Брауном и Дж. Голдштейном . Было показано, что рецепторы ЛПНП связываются со структурным компонентом АпоВ циркулирующих в крови ЛПНП частиц, после чего переносятся внутрь гепатоцита, где комплекс ЛПНП/рецептор ЛПНП подвергается диссоциации: освободившийся рецептор вновь может вернуться на поверхность гепатоцита и участвовать в выведении из кровотока новых ЛПНП, частица ЛПНП разрушается в лизосомах, а освобожденный холестерол используется не только для синтеза мембран, стероидных гормонов, но и ингибирует ГМГ-КoA-редуктазу, а следовательно de novo синтез холестерина.

Мутации в гене ЛПНП-рецептора или АпоВ приводят к тому, что ЛПНП частицы не могут проникнуть внутрь гепатоцитов, холестерин продолжает циркулировать в кровотоке, в клетках печени активируется фермент ГМГ-КоА-редуктаза и начинается синтез эндогенного холестерина, который дополнительно увеличивает свою концентрацию в плазме крови .

Возвращаясь к вопросу о рециркуляции ЛПНП-рецепторов на поверхность гепатоцитов, следует сказать, что благодаря открытию в 2003 г. белковой молекулы PCSK9 (пропротеин конвертаза субтилизин/ кексин типа 9) было установено следующее. В результате процессинга внутри гепатоцита PCSK9 секретируется во внеклеточное пространство в виде протеолитически неактивной молекулы, которая присоединяется к рецептору ЛПНП на поверхности печеночных клеток. В дальнейшем весь комплекс (рецептор ЛПНП/ЛПНП/PCSK9) перемещается внутрь гепатоцита, где PCSK9, не проявляя протеолитической активности, удерживает ЛПНП-рецептор в такой конформации, которая препятствует повторному возвращению на поверхность клетки .

Таким образом, снижается количество экспрессированных на гепатоците рецепторов. В норме это необходимо для предотвращения обратного захвата вновь синтезированных и секретированных из гепатоцитов ЛПОНП, позволяя данным частицам достичь периферических тканей. Но у больных СГХС наблюдается специфическая мутация, повышающая активность фермента PCSK9, который снижает количество рецепторов ЛПНП до аномально низкого уровня.

К настоящему моменту идентифицированы мутации в гене PCSK9, приводящие как к повышению, так и снижению способности конвертазы разрушать ЛПНП-Р. В первом случае это приводит к возникновению ИБС, а во втором, напротив, происходит повышение экспрессии ЛПНП-Р, снижение уровня ЛПНП и риска развития коронарной болезни сердца.

Наличие хотя бы одной из трех вышеперечисленных мутаций приводит к повышению концентрации холестерина ЛПНП в плазме крови. По механизму отрицательной обратной связи это способствует дополнительному снижению на поверхности гепатоцитов количества ЛПНП-рецепторов – главных “утилизаторов” плохого холестерина, который, накапливаясь в интиме сосудов, ускоряет развитие атеросклероза у больных СГХС, а в дальнейшем – кардиоваскулярных заболеваний: гипертонии, ИБС (а именно, инфаркта миокарда), инсульта .

Клиническая картина

Следует отметить, что все три вида мутаций СГХС особо не отличаются при проявлении в фенотипе, т.е. клиническая картина не будет зависеть от унаследованного генетического дефекта. Однако при сравнении гетерозиготной и гомозиготной форм СГХС можно выделить как сходства, так и некоторые различия. Для каждой формы СГХС характерно наличие ксантом - жировых отложений на разных участках тела в связи с повышенным холестерином в крови .

Гетерозиготная СГХС : концентрация ХС ЛПНП составляет 190-450 мг/дл (4,9-11,6 ммоль/л); имеются ксантомы в области ахиллова сухожилия, разгибателей кисти, ксантелазмы, липидная дуга роговицы; атеросклероз и кардиоваскулярные заболевания могут начать развиваться в молодом возрасте.

Гомозиготная СГХС : концентрация ХС ЛПНП составляет 400-1000 мг/дл (10,3-26 ммоль/л); помимо жировых отложений, перечисленных для гетерозиготной формы, здесь выражены кожные ксантомы в области ягодиц, локтей, коленей и плоские ксантомы межпальцевых промежутков; атеросклероз и кардиоваскулярные заболевания развиваются настолько стремительно, что первый инфаркт миокарда может произойти уже в детском возрасте, а больные доживают в среднем только до 20 лет .

Диагностика

На сегодняшний день не существует универсального способа диагностирования СГХС, поскольку данное заболевание еще недостаточно изучено и часть вопросов остается открытой. Так, отсутствие фенотипических признаков (кожные и сухожильные ксантомы, ксантелазмы и т.д.) еще не свидетельствует об отсутствии СГХС, а уровень холестерина ЛПНП не всегда связан с наличием мутации в гене. (около 20% носителей мутации имеют низкий холестерин, в то время как 15% пациентов, не относящихся к группе носителей мутации, имеют высокий уровень холестерина) .

Тем не менее, именно эти три составляющие (ХС ЛПНП, мутантная форма гена и физикальные симптомы) являются основными для постановки диагноза СГХС.

Учитывая данные особенности этого заболевания, были созданы три клинические шкалы, которые используются многими врачами во всем мире:

• британская (Simon Broome Registry)
• голландская (DLCN – Dutch Lipid Clinic Network)
• американская (MEDPED – Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths)

Стоит отметить, что в голландских и британских критериях учитываются как фенотипические, так и генетические факторы, а также данные собственного и семейного анамнезов. Американская методика основана на уровнях общего ХС, ХС ЛПНП, возрасте и степени родства, что делает эту шкалу более простой для использования.

Тем не менее, для полной уверенности в постановке диагноза СГХС лучше воспользоваться всеми тремя клиническими шкалами. Основываясь на вышеперечисленных критериях, можно выделить этапы диагностики данного заболевания:

• прежде всего, определение уровня ХС ЛПНП

(у взрослых >190 мг/дл (4,9 ммоль/л)

у детей младше 16 лет >155 мг/дл (4,0 ммоль/л))

• необязательное, но возможное наличие ксантом, ксантелазм и т.д.
• наличие сухожильных ксантом или липоидной дуги роговицы у пациентов младше 45 лет повышает вероятность СГХС

• семейный анамнез :

если при обследовании родственников 1-й степени родства пробанда

✓ ХС ЛПНП > 190 мг / дл (4,9 ммоль / л),

✓ имеется преждевременная ИБС (у женщин <60 лет, у мужчин <55 лет) или другое сосудистое заболевание

✓ или ксантомы,

то у индексного пациента (пробанда) можно ставить диагноз СГХС без проведения дополнительных клинических обследований.

3) генетический скрининг (выявление мутаций в гене ЛПНП-Р, АпоВ или PCSK9)

В 2012 году Национальной липидной ассоциацией США было подготовлено клиническое руководство по семейной гиперхолестеринемии, где, помимо указанных этапов диагностики, особое внимание уделяется уровню ХС ЛПНП или ХС-не-ЛПВП в разные годы жизни, причем для молодежи верхней границей является возраст 20 лет. Известно, что именно к 20 годам люди, страдающие гомозиготной формой СГХС, умирают от инфаркта миокарда. Поэтому для педиатрических больных в данном руководстве есть отдельные рекомендации:

• для выявления всех детей с СГ в возрасте 9-11 лет проводить всеобщий скрининг, включающий определение липидного спектра натощак (у не получающих лечения ХС ЛПНП ≥160 мг/дл или ХС-не-ЛПВП ≥190 мг/дл) или измерение холестерина-не-ЛПВП после приема пищи
• если после приема пищи концентрации холестерина-не-ЛПВП превышают 145мг/дл, следует определить липидный спектр натощак.
• при наличии случаев гиперхолестеринемии или раннего начала ИБС в семейном анамнезе, или при наличии других важных факторов риска ИБС скрининг следует проводить раньше (после достижения 2-летнего возраста).

В качестве мер профилактики и предосторожности многие исследования настаивают также на проведении каскадного скрининга, который включает в себя обследование родственников первой, второй и даже третьей линии родства. Это необходимо для преждевременного выявления больных СГХС (особенно пациентов-детей) и предупреждения развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Терапия

Все больные СГХС в течение всей жизни нуждаются в постоянном лечении и наблюдении врача, т.к. у таких пациентов существует высокий риск начала и развития ИБС, для предотвращения или замедления которой необходимо максимально понизить уровень ЛПНП в плазме крови.

Повышенный риск ИБС у больных СГХС может быть обусловлен любым из следующих факторов: наличием клинически явной ИБС или другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, сахарного диабета, ИБС с очень ранним началом в семейном анамнезе (<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС.

Американские и британские липидологи рекомендуют снижение начальной (до лечения) концентрации холестерина ЛПНП на 50%, в свою очередь в странах Европы и Канаде это зависит от степени риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: у пациентов с умеренным риском снижение содержания холестерина ЛПНП до 3 ммоль/л (116 мг/дл), с высоким – до 2,5 ммоль/л (97 мг/дл), с очень высоким – до 1,8 ммоль/л (70мг/дл). Уровни риска определяются в соответствии с балльной системой, разработанной Европейским обществом кардиологов и Европейским обществом по изучению атеросклероза. В случае невозможности достижения указанных уровней, необходимо снизить концентрацию холестерина ЛПНП до максимально возможной границы, но без появления побочных эффектов .

У больных СГХС с сердечно-сосудистыми осложнениями, сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью следует стремиться к достижению уровня ХС ЛНП ≤ 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) или, если это невозможно, попытаться снизить уровень ХС ЛНП на 50–55 % от исходного значения .

Измененить образ жизни – первостепенная задача

Коррекция образа жизни играет важную роль в лечении СГХС. Она включает в себя регулярную физическую нагрузку, отказ от алкоголя и курения, а также соблюдение диеты с низким содержанием насыщенных жиров и углеводов , которая должна быть разработана с учетом индивидуальных особенностей организма пациента. Но к сожалению, без медикаментозной терапии СГХС очень сложно поддается лечению.

Медикаментозная терапия

Одним из основных вопросов в лечении данного заболевания является следующий: «В каком возрасте можно начать медикаментозную терапию?» До сих пор точного ответа данный вопрос нет, но многие врачи утверждают, что лечение рекомендуется проводить уже в 8 лет .

1) Статины

Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) в настоящее время являются препаратами первой линии при лечении СГХС как у взрослых, так и детей. Они ингибируют синтез холестерина в клетке, увеличивая таким образом экспрессию рецепторов ЛПНП, что приводит к быстрому выведению ЛПНП-частиц из крови. Однако их использование бессмысленно при лечении больных гоСГХС с нулевым фенотипом, т.к. у них ЛПНП-рецепторы синтезироваться не могут.

Начало терапии статинами в препубертатном возрасте остается спорным , поскольку это потенциально может затруднить выработку стероидных гормонов в растущем организме. Кроме того, многих беспокоит вопрос безвредного влияния статинов на мышцы и печень детей и подростков. Стоит отметить, что в последних исследованиях не было выявлено каких-либо серьезных побочных эффектов в отношении роста, полового развития, мышечной и печеночной токсичности. Опасения по поводу срыва процесса роста в период полового созревания были напрасны, отчасти парадоксальным выводом увеличения роста у детей, получавших препарат . Тем не менее, следует подчеркнуть, что все испытания были непродолжительны; долгосрочная безопасность статинов пока неизвестна. Самое продолжительное исследование длилось 7 лет и проводилось на 185 детях с СГХС, получавших правастатин. Незначительные побочные эффекты были обнаружены у 13% больных и миопатии у четырех пациентов .

Согласно Национальной ассоциации липидологов США терапию статинами нужно проводить в максимально переносимых дозах.

2) Эзетимиб – ингибитор адсорбции холестерина

Эзетимиб относится к новому классу ингибиторов, действующих на щеточную каемку тонкого кишечного, а именно на клетки NPCL1C1 (Niemann-Pick C1-like protein1).

Поскольку механизм действия эзетимиба не основан на экспрессии рецепторов ЛПНП, он особенно полезен при лечении гоСГХС. Клинические испытания продемонстрировали эффективность снижения уровня ЛПНП при использовании данного препарата как самостоятельно, так и в комбинации со статинами .

3) Секвестранты желчных кислот

Принцип действия основан на связывании данных препаратов с образованными из холестерина желчными кислотами в кишечнике и выведении из организма, тем самым предотвращая их энтерогепатическую циркуляцию. Для того, чтобы восполнить потерянные желчные кислоты, печень повышает поглощение холестерина ЛПНП из крови для синтеза новых.

Таким образом концентрация холестерина ЛПНП может быть снижена на 15-20%, поэтому данные медикаменты эффективно назначаются в комбинации со статинами .

Статины не всегда справляются с поставленной задачей - на помощь спешат дополнительные препараты

Тем не менее, даже на фоне приёма высоких доз статинов около 30% пациентов не достигает целевых уровней ЛПНП. Кроме того, существует проблема непереносимости данного препарата .

В последнее время для более эффективного снижения уровня ХС ЛНП наметились два подхода:

1) уменьшить синтез липопротеидов в печени, например, за счет блокады экспрессии АпоВ или за счет ингибирования активности микросомального белка-переносчика триглицеридов (МТР);

2) увеличить плотность (количество) рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов за счет внутри- или внепеченочной блокады PСSK9.

Было показано, что применение антисмыслового олигонуклеотида, блокирующего трансляцию мРНК, ответственной за синтез апоВ в печени, (мипомерсен) и ломитапида, блокатора микросомального белка-переносчика триглицеридов (МТР), в дополнение к терапии приводит к снижению ХС ЛПНП на 50 и 57% соответственно. Ограничением к широкому назначению данных препаратов является достаточно большая частота побочных явлений, связанных с их приемом: желудочно- кишечные расстройства, повышение трансаминаз, жировой гепатоз. Поэтому мипомерсен и ломитапид одобрены к применению только у больных с гоСГХС .

Ингибиторы PCSK9 являются новым классом препаратов для лечения гиперхолестеринемии. Изучены различные подходы к ингибированию как самой PCSK9, так и ее взаимодействия с рецепторами к ЛПНП, в результате чего были созданы 4 группы препаратов: 1) моноклональные антитела (эволокумаб, алирокумаб, бокосизумаб); 2) антисмысловые олигонуклеотиды (ALN-PCS); 3) пептидомиметики (рекомбинантный аднексин); 4) малые молекулы – ингибиторы (SX-PCSK9) .

Возвращаясь к статинам, интересно отметить, что при снижении уровня внутриклеточного холестерина при их использовании также активируется ген PCSK9. Т.е. на фоне приёма статинов, с одной стороны, увеличивается число рецепторов ЛПНП, а с другой, повышается уровень PCSK9, которая, разрушая рецепторы ЛПНП, уменьшает гиполипидемичекую эффективность статинов. Действительно, было показано, что у людей, получающих статины, уровень PCSK9 на 28–47% выше, чем у лиц без статинов . В этой случае применение моноклональных антител, блокирующих PCSK9, является целесообразным, т.к. усиливает действие статинов, направленное на снижение ЛПНП, что особенно актуально у лиц с изначально высоким уровнем холестерина. Кроме того, данный препарат может оказаться альтернативным вариантом при наличии непереносимости статинов.

В настоящий момент наиболее изученным является подход с применением моноклональных антител против PCSK9. Одним из представителей данного класса является эволокумаб, который представляет собой моноклональное антитело к PCSK9, лишенное антигенных свойств. Эволокумаб был изучен у многих пациентов с гиперхолестеринемией, в т.ч. у больных с гетеро- и гомозиготной формами СГХС .

Другие методы лечения СГХС

Аферез ЛПНП

Пациенты СГХС, особенно с гомозиготной формой, часто имеют повышенный уровень липидов, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию. Многочисленные исследования подтвердили эффективность снижения уровня холестерина ЛПНП на 55-75% .

Видимые эффекты данного метода проявляются в уменьшении ксантом и ксантелазм, которые при постоянном проведении процедур в течение 5 лет могут полностью исчезнуть. Положительный эффект афереза ЛПНП проявляется в стабилизации и даже регрессии атеросклеротических бляшек в различных сосудистых бассейнах , что ведет к улучшению сердечно-сосудистого прогноза у больных СГХС.

Лечение аферезом можно применять с 5 лет .

Генная терапия

СГХС является одним из немногих заболеваний, где впервые была применена генная терапия - ведение гена рецептора ЛПНП в собственные гепатоциты с последующей их реимплантацией. Данный метод используется в крайних случаях, в основном у больных гоСГХС .

Хирургическое вмешательство

Если применение других методов лечения оказывается недостаточным, либо больной с СГ не переносит фармакотерапию или аферез ЛПНП, могут быть использованы другие методы лечения, включая шунтирование подвздошной кишки и трансплантацию печени (оба метода используются редко) и, потенциально, новые лекарственные препараты, которые разрабатываются в настоящее время .

Все вышеперечисленные методы лечения для гетеро- и гомозиготных форм можно оформить в виде таблицы (табл.1):

Таблица 1.

Методы лечения для разных форм СГХС

Гетерозиготная форма СГХС	Гомозиготная форма СГХС
	Статины (не для всех)
	Ингибиторы адсорбции холестерина
Секвестранты желчных кислот	Секвестранты желчных кислот
	Ингибиторы MTP
Аферез ЛПНП	Аферез ЛПНП
	Для отдельных случаев: трансплантация печени
Ингибиторы PCSK9	Ингибиторы PCSK9
	Антисмысловые олигонуклеотиды, блокирующего трансляцию мРНК, ответственной за синтез апоВ

Как обстоит ситуация в России?

На данный момент о заболевании СГХС в России знает небольшое количество людей, среди которых не так уж много и врачей. Стоит отметить, что лидирующей причиной смерти по-прежнему остаются болезни сердечно-сосудистой системы, неразрывно связанные, как уже было сказано выше, в том числе и с СГХС.

Что касается диагностики и лечения, то российским врачам и ученым следует обратиться к работам зарубежных коллег и провести собственное исследование на выявление особенностей данного заболевания в нашей стране, а также наладить систему скрининга и дальнейшего лечения населения.

До сегодняшнего дня подобные исследования были проведены лишь в отдельных субъектах России, где имеются такие лечебно-диагностические структуры, как липидный центр (Москва, Санкт-Петербург, Новосибирск, Самара, Томск, Тюмень, Уфа) , в то время как общей картины по данному заболеванию нет. А ведь не стоит забывать, что продолжительность жизни в нашей стране небольшая и в большинстве случаев зависит от таких острых состояний, как сердечно-сосудистые патологии.

Известно, что в 2014 году ведущими российскими учеными в данной области был предложен проект по реализации своевременной диагностики и лечения больных СГХС. В него входят 4 основных этапа: 1) формирование протокола исследования; 2) скрининг, организация исследований пациентов, набор клинического материала; 3)мониторинг эффективности работы, статистическая обработка материала и контроль сердечно-сосудистых заболеваний; 4) внедрение подходов к скринингу, диагностике и лечению; создание специализированных центров.

Таким образом, примерно через 10 лет в нашей стране будет более точное представление о данном заболевании и более эффективное лечение населения. Тем не менее, такие профилактические меры, как занятие спортом и правильное питание еще никому не принесли вред. Следовательно с раннего возраста необходимо вести здоровый образ жизни, т.к. имеются данные, что у 20% пациентов с СГХС не было выявлено никаких предпосылок для развития ИБС и других патологий, несмотря на наличие мутации в гене .

Заключение

За последние годы многое уже было сделано для улучшения диагностики и лечения больных с СГХС. С целью выявления пациентов с данным заболеванием разработаны три клинические шкалы (британская, голландская и американская), которые основаны на таких показателях, как уровень ХС ЛПНП, семейный анамнез, фенотипические проявления и наличие одной из основных мутаций в генах, кодирующих рецепторы ЛПНП (ЛПНП-Р), АпоВ (APOB), или субтилизина/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (PCSK9). Однако, что касается диагностики СГХС именно по фенотипическим признакам, то здесь не всегда можно и нужно основываться на таком клиническом симптоме, как ксантома или ксантелазма, т.к. довольно часто данные образования могут появиться либо в поздней стадии заболевания, либо вообще не будут выражены в течение всего времени, несмотря на наличие одной из выше перечисленных мутаций. То же самое касается и содержания ХС ЛПНП в крови: встречаются случаи, когда обнаружен дефектный ген, а уровень ХС ЛПНП не выходит за границы нормы. Таким образом, встает вопрос, как же все-таки взаимосвязаны генетика и образ жизни человека? Почему при своевременном дифференцировании СГХС от заболеваний с похожей симптоматикой и при обнаружении соответсвующей мутации у части пациентов за всю жизнь не было никаких предпосылок для возникновения ИБС? Возможно, это связано с тем, что еще не до конца изучен механизм регулирования концентрации ХС в крови и не выявлены другие причины нарушения взаимодействия ЛПНП с соответсвующими рецепторами, а может быть, именно образ жизни играет ключевую роль и непосредственно влияет эти сложные молекулярные процессы человеческого организма. Ответы на эти и многие другие вопросы еще предстоит найти.

Что касается лечения больных с СГХС, то в настоящее время особо внимание уделяется строению и механизму действия PCSK9, которая была обнаружена относительно недавно. Есть данные, которые свидетельствуют об эффективности моноклональных антител (эволокумаб) к PCSK9 у всех пациентов с геСГХС, независимо от типа мутации. Однако препаратами первой линии по-прежнему остаются статины, которые являются наиболее дейcтвенными, но в то же время способствуют возникновению ряда побочных эффектов: бессонница, головная боль, тошнота, диарея, амнезия, парестезия, гепатит, миозит, судороги мышц, сахарный диабет и т.д. К тому же, применение статинов в пубертатном периоде без неблагоприятных последствий также не доказано, поскольку за все время еще не были проведены долгосрочные испытания данных препаратов на пациентах в возрасте до 10 лет.

Все это говорит о недостаточной изученности данного вопроса, а также о необходимости создания более универсальной медотики диагностики, скрининга больных и мер профилактики. Помимо этого, следует продолжать поиск новых мишеней для создания альтернативных препаратов, как, например, эволокумаб, и новых мутаций, которые лежат в основе СГХС, что позволит в дальнейшем успешно использовать стремительно развивающийся метод лечения - генную терапию, а также поможет развитию предиктивно-превентивной и персонализированной медицины, целью которой является снижение заболеваемости и смертности населения.

Список литературы:

1. Watts GF, Gidding S, WierzbickiAS, Toth PP, Alonso R,Brown WV,Bruckert E,Defesche J,Lin KK,Livingston M,Mata P,Parhofer KG,Raal FJ,Santos RD,Sijbrands EJ,Simpson WG,Sullivan DR,Susekov AV,Tomlinson B,Wiegman A, Yamashita S,Kastelein JJ. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. Int J Cardiol. 2014; 171(3): 309-25.
2. Всемирная организация здоровья. Ведущие причины смерти в мире http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index2.html
3. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader DJ., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell W.C., Ross J.L., Ziajka P.E.; Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia, Атеросклероз и дислипидемии №1 2012, С.4-11
4. Norata GD. New therapeutic principles in dyslipidaemia: focus on LDL and Lp(a) lowering drugs. EHJ. 2013; 34:1783-9.
5. Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, Marais AD, Charng MJ, Cromwell WC, Lachmann RH, Gaudet D, Tan JL, Chasan-Taber S, Tribble DL, Flaim JD, Crooke ST. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor,for lowering of LDLcholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised,doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375:998-1006.
6. Information on the socio-economic situation in Russia,2015. Federal State Statistics Service. URL: www.gks.ru. Russian (Информация о социально-экономическом положении России – 2015. Федеральная служба государственной статистики www.gks.ru/free_doc/2015/demo/t3_3.xls)
7. Goldstein J, Hobbs H, Brown M: Familial Hypercholesterolemia. In The Metabolic Basis of Inherited Disease. Edited by: Scriver C, Baudet A, Sly W, Valle D. New York: McGraw-Hill; 2001:2863-2913.
8. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG: Familial hypercholesterolemia in the Danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3956–64
9. Ershova AI, Meshkov AN, Storozhok МА, Efanov AY,Shalnova SA,Bazhan SS,Medvedeva IV,Boytsov SA. The prevalence of heterozygous familial hypercholesterolemia in Tyumen region of Russian Federation. XVII ISA, 23- 26.05.2015, Amsterdam, accepted.
10. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al.: for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercho-esterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34: 3478–90.
11. Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN, Imholz BP,Liem AH,Kastelein JJ,Abbink EJ,Stalenhoef AF,Visseren FL. Evaluation of cholesterol lowering treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a large cross-sectional study in The Netherlands. Atherosclerosis. 2010; 209:189-94.
12. Fahed AC, Nemer GM. Familial hypercholesterolemia: the lipids or the genes? Nutrition & Metabolism. 2011; 8:1-12.
13. Goldstein J.L., Brown M.S. The LDL receptor // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29. P. 431–438.
14. Кухарчук В.В., Малышев П.П., Мешков А.Н. Семейная гиперхолестеринемия: современные аспекты диагностики, профилактики и терапии // Кардиология. 2009. No 49. С. 76–84.
15. Бажан С.С. Сохранение рецепторов ЛПНП – Новый подход к терапии гиперлипидемии Архив внутренней медицины №6 (14), 2013, с 14-17
16. Кухарчук В.В., Бажан С.С. Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) – регулятор экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности; Атеросклероз и дислипидемии (№2) 2013, С. 19-26
17. Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJP, O’Connor AM: Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2013; 34: 962–71
18. Marks D, Thorogood M, Andrew H, Neil W, Humphries SE: A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2003; 168: 1–14.
19. Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Schnor P, et al.: Xanthelasmata, arcus corneae, and ischaemic vascular disease and death in general population: prospective cohort study. BMJ 2011; 343: d5497.
20. Близнюк С.А., Ежов М. В., Кухарчук В. В., Комар О. А. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у молодой женщины: клинические проявления и современная терапия Кардиологический вестник / №1 / 2016, С. 74-78
21. Oosterveer D.M., Versmissen J., Yazdanpanah M., Hamza T.H., Sijbrands E.J. Differences in characteristics and risk of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia patients with and without tendon xanthomas: A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2009; 207: 311-7.
22. Заключение совета экспертов Национального общества по изучению атеросклероза (НОА). Семейная гиперхолестеринемия в Российской Федерации: нерешенные проблемы диагностики и лечения; Атеросклероз и дислипидемии №2 2015, С. 5-16
23. G. Kees Hovingh, Michael H. Davidson, John J.P. Kastelein, and Anne M. O’Connor Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia, European Heart Journal (2013) 34, 962–971
24. Varghese MJ. Familial hypercholesterolemia: A review. Ann Pediatr Card 2014; 7:107-17.
25. Ferranti S, Ludwig DS. Storm over statins - the controversy surrounding pharmacologic treatment of children. N Engl J Med 2008; 359:1309-12.
26. O’Gorman CS, Higgins MF, O’Neill MB. Systematic review and metaanalysis of statins for heterozygous familial hypercholesterolemia in children: Evaluation of cholesterol changes and side effects. Pediatr Cardiol 2009; 30:482-9.
27. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN,Masana L,Descamps OS,Wiklund O,Hegele RA,Raal FJ, Defesche JC,Wiegman A,Santos RD,Watts GF,Parhofer KG,Hovingh GK,Kovanen PT,Boileau C,Averna M,Borén J,Bruckert E,Catapano AL,Kuivenhoven JA,Pajukanta P,Ray K,Stalenhoef AF,Stroes E,Taskinen MR,Tybjærg- Hansen A; European Atherosclerosis Society Consensus Panel Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed 
and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-90a.
28. Cuchel M, Bruckert E, Henry NG et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial. Eur. Heart J. 2014; 35: P. 2146-2157.
29. Seidah NG. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) inhibitors in the treatment of hypercholesterolemia and other pathologies. Curr Pharm Des. 2013; 19(17):3161-72.
30. Сафарова М. С., Сергиенко И. В., Ежов М.В., Семенова А.Е., КачковскийМ.А., Шапошник И. И., Гуревич В. С., Воевода М. И., Никитин Ю. П., Кухарчук В. В., Карпов Ю.А.:Российская научно-исследовательская программа по своевременной диагностике и лечению больных семейной гиперхолестеринемией: обоснование и дизайн российского регистра семейной гиперхолестеринемии (РоСГХС);Атеросклероз и дислипидемии №3 2014, с.7-15
31. Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N, et al.: Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J 2008; 29: 2625–33.