Фармакокинетика
этапы фармакокинетического
процесса
Лекция 2
курс «Фармакология»

Фармакокинетика – изучение закономерностей абсорбции, распределения, превращения и экскреции ЛС в организме

другими словами:
Что происходит с лекарственным веществом в организме
или
Как организм влияем на лекарственное вещество

Этапы фармакокинетического процесса
0. Высвобождение ЛС из лекарственной формы
I. Всасывание (абсорбция, лат. absorbeo – поглощать)
– процесс перехода ЛВ через биологические мембраны
II. Распределение ЛВ в организме
III. Биотрансформация ЛВ (метаболизм + конъюгация)
IV. Выведение ЛВ из организма (элиминация)

Why drugs fail???

Всасывание (абсорбция)

Всасывание (абсорбция)
Процесс перехода ЛВ через биологические мембраны
Клеточная мембрана: Проницаема для многих
лекарственных молекул в зависимости от их
липофильности. Небольшие поры (8 А),
проницаемые для малых молекул (алкоголь, вода).
Стенка капилляра: Поры между клетками
больше, чем молекул лекарств, поэтому
проницаемость высокая вне зависимости от
липофильности
Гематоэнцефалический барьер: Нет пор,
скорость определяется липофильностью молекул
Плацентарный барьер: очень хорошо
проницаем для липофильных молекул

Виды трансмембранного транспорта ЛВ:

1. Пассивная диффузия
2. Облегченная диффузия
3. Активный транспорт
4. Эндоцитоз.

Пассивная диффузия

1.
Направление и скорость определяется разностью концентраций
вещества по обе стороны.
2.
Процесс идет от высокой концентрации к низкой до
термодинамического равновесия.
3.
Характерен для большинства ЛВ (слабые кислоты, основания,
органические неэлектролиты).
4.
Для успешной диффузии важно свойство ЛВ растворяться в липидах:
неионизированная форма (молекулярная, недиссоциированная) ЛВ.
Скорость диффузии определяется законом Фика:
Где: U – скорость диффузии
S – площадь поверхности, через которую проходит вещество
С – концентрация вещества.

Пассивная диффузия

Электролиты в растворе: ионизированная форма +
неионизированная форма
сл. кислота
НА ↔ Н+ + А-
(НА – молекулярная форма, А- – анион)
сл. основание КОН ↔ ОН- + К+ (КОН – молекулярная форма, К+ –
катион)
Отношение [А- ]/ [НА] зависит от рН, можно найти по уравнению
ХендерсонаХассельбальха
для сл.кислот рН = рКа + lg [А- ] / [НА ]
Правило:
Если ЛВ – сл. кислота, то при сдвиге рН в кислую сторону транспорт через биомембраны
усиливается, при сдвиге рН в щелочную сторону – ослабляется.
Если ЛВ – сл. основание, то при сдвиге рН в щелочную сторону транспорт через
биомембраны усиливается, при сдвиге рН в кислую сторону – ослабляется.

Облегченная диффузия

Механизм для крупных ЛВ, ЛВ, плохо растворимых в липидах
(пептиды, аминокислоты, витамины и др.);

2. Зависит концентрации веществ по обе стороны мембраны
3. Чаще направлен в одну сторону
4. Не требует затрат энергии

Активный транспорт

Механизм для определенных специфических веществ ЛВ, плохо
растворимых в липидах (витамины, глюкоза);
1. Для этих ЛВ существуют специфические молекулы – переносчики.
2. Не зависит концентрации веществ по обе стороны мембраны
3. Чаще направлен в одну сторону, независимо от градиента
концентрации
4. Требует затрат энергии

Эндоцитоз (пиноцитоз)

Механизм для очень крупных молекул (Д > 750 нм):
белки, гоормоны, жирорастворимые витамины, системы адресной
доставки ЛВ – липосомы, нанотрубки и др.
Очень важное значение при таргетированной терапии опухолей

Парацеллюлярный транспорт

Фильтрация гидрофильных молекул – через межклеточные
промежутки.
Между эпителиальными клетками кишечника и дыхательных путей
промежутки малы (транспорт гидрофильных ЛВ невелик).
Между эндотелиальными
клетками сосудов скелетных
мышц, внутренних органов
промежутки 2 нм и более
(транспорт значителен).
В головном мозге – ГЭБ –
препятствует проникновению
гидрофильных полярных ЛВ.

Биодоступность

количество ЛВ, попавшее в системный кровоток
Как правило, биодоступность определяют для ЛВ
с энтеральными путями введения – внутрь, ректально, сублингвально
Высокая биодоступность = хорошая абсорбция +
слабый метаболизм в печени

Абсолютная биодоступность

это отношение биодоступности, определенной в виде
площади под кривой «концентрация-время» (ППК)
активного лекарственного вещества в системном
кровотоке после введения путём, иным, чем
внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно,
подкожно), к биодоступности того же самого
лекарственного вещества, достигнутой после
внутривенного введения.

Относительная биодоступность

это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой
рецептурной формой этого же лекарства, принятой за
стандарт, или введенной в организм другим путём.
Когда стандарт представляет внутривенно введенный
препарат, мы имеем дело с абсолютной
биодоступностью.

III этап. Распределение ЛВ

III этап. Распределение ЛВ

1. Связывание с белками плазмы
(альбумины, частично α- и βглобулины)
и эритроцитами за счет
электростатических сил и
водородного взаимодействия;
2. Поступление во внеклеточное
пространство;
3. Избирательное накопление в
определенных органах или
тканях.
Плазма крови
Внеклеточная
жидкость
Внутриклеточная
жидкость

Распределение ЛВ в организме

Связывание ЛВ с белками плазмы

ЛВ кислоты (напр., барбитураты)
связываются с альбуминами
ЛВ основания (напр., опиоиды, местные
анестетики) связываются с кислыми
гликопротеинами Альфа 1
Процесс связывания обратим
Места связывания неспецифичны для
разных ЛВ и они могут вытеснять друг
друга (конкурировать)

III этап. Распределение ЛВ

Связывание – в основном неспецифическое
(специфические белки: транскобаломин (B12), трансферрин (Fe), церулоплазмин
(Cu),
транспортные белки для гормонов).
В связанном состоянии находится часть молекул ЛВ (40-98%)
Молекулы ЛВ, связанные с белками, не оказывают фармакологического
действия.
Следствия:
а) Гипопротеинемия (гепатит, белковое голодание) – связывание ↓, свободная
фракция ,
эффективность , вероятность токсического действия .
б) между разными ЛВ возможна конкуренция за участки связывания с белками
плазмы,
эффективность одного из двух ЛВ , вероятность токсического действия .
Напр., сульфаниламиды вытесняют пенициллины → эффект пенициллинов ,
сульфаниламиды вытесняют антидиабетические средства →
гипергликемия
сульфаниламиды вытесняют непрямые антикоагулянты → кровотечение.

Концентрация ЛВ при распределении по организму

Цель: превращение липофильных ЛВ в гидрофильные (полярные)
вещества.
Органы биотрансформации:
Печень
Почки
Кожа
Легкие
Кишечник
Плацента

IV этап. Биотрансформация метаболизм ЛВ с целью последующего удаления из организма

Печень

Гепатоцит

IV этап. Биотрансформация

В печени – 2 фазы (как правило):
1-я фаза – преконьюгации (несинтетические р-ции) – это
окислительно-восстановительные реакции с участием
системы ферментов – микросомальных оксидаз
(монооксигеназ) – обеспечивают окислительное
гидроксилирование:
R − H + НАДФH + H+
+ O2 → R − OH + НАДФ+ + H2O
В реакции участвуют цитохром Р-450 (гемопротеин),
связывающий ЛВ и O2 в
своем активном центре и НАДФН (донор электронов).

Типы реакций микросомального окисления

Ароматическое гидроксилирование: R − С6H5 → R − C6H4 − OH
Алифатическое гидроксилирование: R − СH3 → R − CH2 − OH
О-дезалкилирование:
R − О − СH3 → R − О − CH2OH → R − OH + HCHO
N-дезалкилироание:
R − СH2 − N(CH3)2 → R − NH − CH3 + HCHO → R − NHH + HCHO
S-дезалкилирование:
R − СH2 − S − CH3 → R − CH2 − SH − HCHO
Сульфоокисление:
R − S − R1
Дезаминирование:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Основные изоферменты цитохрома Р-450 (всего > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5

Примеры химических реакций метаболизма ЛВ

Немикросомальные реакции (ферменты в цитозоле, митохондриях, лизосомах, цитоплазматических мембранах)

1.
Гидролиз с участием ферментов: эстераз, амидаз, фосфатаз – в
плазме крови и тканях (печень) с разрывом эфирных, амидных и
фосфатных связей в молекулах ЛВ. Гидролизу подвергаются сложные
эфиры (аспирин, прокаин), амиды (прокаинамид), гидразиды.
2. Окислительное дезаминирование с помощью МАО (адреналин,
норадреналин).
3. Окисление спиртов с участием алкогольдегидрогеназы.
4. Окисление альдегидов с участием ксантиноксидазы.
5. Восстановление ЛВ (присоединение атома водорода или удаление атома
кислорода) может протекать с участием микросомальных (левомицетин) и
немикросомальных (хлоралгидрат) ферментов.

Примеры химических реакций метаболизма ЛВ (гидролиз)

Результаты преконьюгации:

1. Утрата фармакологической активности и снижение
токсичности;
2. Приобретение новых свойств;
3. Неактивное вещество (пролекарство) становится активным
(эналаприл);
4. Приобретение токсичности (летальный синтез), напр.,
парацетамол окисляется в токсичный N-ацетил-парабензохинонимина (инактивируется глутатионом, дефицит
которого ведет к токсическому гепатиту).
Главный итог преконьюгации:
Липофильность ↓, полярность (гидрофильность)

Результаты преконьюгации:

С 1898 по 1910 год героин назначался в качестве замены
морфина, не вызывающей зависимости, и как лекарство от
кашля для детей.
В 1910 году стало известно, что в результате биотрансформации
в печени героин превращается в морфин.

2-я фаза – коньюгации (биосинтетическая трансформация) Процесс связывания модифицированных ЛВ с эндогенными субстратами

(присоединение к амино- , гидроксильным,
карбоксильным группам ЛВ и их метаболитов при участии трансфераз
микросом или цитозоля)
Основные реакции коньюгации:
Глюкуронирование – реакция с глюкуроновой кислотой с образованием
глюкуронидов при участии микросомального фермента – уридилдифосфатглюкуронилтрансферазы (цитохром Р-450-содержащий фермент);
Сульфатная коньюгация – реакция с активной формой сульфата;
Глициновая коньюгация – реакция с глицином;
Глютатионовая коньюгация – реакция с участием глютатионтрансфераз печени.
Ацетилирование – присоединение ацетильного остатка;
Метилирование – реакция при участии донора метильной группы –
S-аденозилметионина.

Реакции конъюгации

Конъюгация ЛВ или метаболита с глюкуроновой
кислотой (ГК) – имеет максимальное значение;
Она происходит, когда ГК находится в активном
состоянии, т.е. связана с уридиндифосфатом;
микросомальная глюкуронилтрансфераза
взаимодействуя с этим комплексом, переносит
ГК на акцепторную молекулу.
Если акцепторная молекула присоединяет ГК по
своей фенольной, спиртовой или карбоксильной
группе, то образуется глюкуронид.
Если акцепторная молекула – амид, может
образоваться N-глюкуронид.
Сульфотрансферазы, находящиеся в цитоплазме,
переносят активированные серные кислоты
(3‘-фосфоаденин- 5‘-фосфосульфат) на спирты и
Фенолы. Продуктом является кислота.

Итог 2-ой фазы (коньюгации):

Образование высокополярных гидрофильных соединений, менее активных
и токсичных, которые выводятся почками или с желчью.
Особенности:
1. ЛВ-активаторы микросомального окисления (индукция синтеза Р-450)
(тестостерон, фенобарбитал) активируют метаболизм других ЛВ
2. ЛВ-ингибиторы биотрансформации (подавление транспорта электронов
(хлорид Со), повреждение мембран (тетрахлорметан), блокирование
синтеза белка (левомицетин) → эффективная концентрация →
токсический эффект.

V этап. Экскреция (выведение ЛВ и продуктов их биотрансформации) органы выделения: почки, легкие, кожа, кишечник, печень,

слюнные,
сальные, потовые, слезные, молочные железы

Экскреция ЛВ

Экскреция ЛВ

Общий вид и строение почки:
1 - общий вид левой почки человека; 2 - надпочечник; 3 - ворота почки; 4 - почечная артерия;
5 - почечная вена; 6 - мочеточник; 7 - разрез через почку; 8 - почечная лоханка; 9 - корковое вещество
почки; 10 - мозговое вещество почки.

Мальпигиев клубочек
1 - Приносящая артерия. 2 - Капсула.
3 - Полость капсулы. 4 - Капилляры.
5 - Выносящая артерия нефрона.
Мочеобразование в нефроне
11 - дуговая артерия; 12 - дуговая вена; 13 - приносящая артериола; 14 - выносящая артериола;
15 - почечный клубочек; 16 - прямые артерии и вены; 17 - проксимальный извитой каналец;
18 - проксимальный прямой каналец; 19 - тонкий нисходящий отдел петли Генле; 20 - тонкий восходящий
отдел петли Генле; 21 - толстый восходящий отдел петли Генле; 22 - дистальный извитой каналец;
23 - собирательная трубка; 24 - выводной проток.

Ультраструктура клетки проксимального (слева) и дистального (справа) отделов нефрона:
1 - просвет канальца; 2 - щёточная каёмка; 3 - митохондрия; 4 - складка базальной
плазматической мембраны; 5 - базальная мембрана.

Почечная экскреция: 3 процесса

1. Клубочковая фильтрация:
через межклеточные промежутки эндотелия
Капилляров почечных канальцев в просвет почечных
Канальцев (все ЛВ и метаболиты, не связанные
с белком);
2. Канальцевая секреция:
из плазмы крови через эпителиальные клетки
Проксимальных канальцев при участии транспортных
систем: для органических кислот(салицилаты, СФА,
пенициллины), оснований (КХА, морфин), глюкуронидов,
сульфатов. Конкуренция за транспортные системы.
Эффективное выведение ЛВ и метаболитов, связанных
с белком.
3. Канальцевая реабсорбция:
из просвета канальцев через мембраны эпителиальных
Клеток по градиенту концентраций (липофильные ЛВ и
метаболиты; гидрофильные ЛВ не реабсорбируются).
Реабсорбция аминокислот, глюкозы и др. в дистальных
канальцах путем активного транспорта.
рН мочи 4,5-8. В кислой среде активная экскреция
слабых оснований (димедрол, эуфиллин), в
щелочной – слабых кислот (барбитураты).
Для сдвига рН в кислую сторону применяют
аммония хлорид, в щелочную – натрия гидрокарбонат
(в/в) и др.

Кишечная экскреция:

Из гепатоцитов в желчь путем активного транспорта ЛВ поступают в неизменном виде
(пенициллины, тетрациклины, дигоксин) или в виде метаболитов или коньюгатов (морфин с
глюкуроновой к-той).
Ряд ЛВ подвергаются кишечно-печеночной циркуляции (дигитоксин, эритромицин) →
пролонгированное действие.
Не всасывающиеся ЛВ выводятся в неизменном виде (нистатин).
Легочная экскреция:
Газообразные и летучие ЛВ (эфир для наркоза, метаболиты этанола)
Экскреция потовыми, слюнными, бронхиальными железами:
Пенициллины, калия йодид, натрия йодид
Экскреция железами желудка и кишечника:
Слабые органические кислоты, хинин
Экскреция слезными железами:
Рифампицин
Экскреция молочными железами:
Барбитураты, аспирин, кофеин, никотин
рН крови = 7,4, рН грудного молока = 6,5; слабые основания (морфин, бензотиазепины)
накапливаются в молоке и при кормлении попадают в организм ребенка

Количественные параметры элиминации

Элиминация = биотрансформация + экскреция
Константа скорости элиминации – (коэффициент элиминации) 1-го порядка –
ke1(ke) – доля ЛВ, элиминируемого из организма в ед. времени (мин-1, ч-1);
Элиминация ЛВ с кинетикой 0-го порядка – скорость элиминации не зависит
от концентрации ЛВ в плазме и является постоянной (мг∙ ч-1) (этанол);
Период полуэлиминации (t1/2) – время, за которое концентрация ЛВ в плазме
снижается на 50%.
1-й период – удаление 50% введенной дозы,
2-й период – удаление 75% введенной дозы,
за 3,3 периода – удаление 90% введенной дозы.

Период полуэлиминации

Период полуэлиминации Ахиллес и черепаха

Клиренс лекарственных средств (Cl)

Клиренс (англ. clearence - очищение) - показатель скорости очищения плазмы крови, других сред
или тканей организма, т.е. это объем плазмы, полностью очищающийся от данного вещества за
единицу времени:
Clmet – метаболический (за счет биотрансформации)(печеночный)
Clexcr – экскреторный (почечный)
Clexcr – общий (системный).
Clt (Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, т.е. системный клиренс равен объему (Vd)распределения, освобождаемому
от ЛВ в ед. времени (мл/мин, л/ч)
Clt = скорость элиминации ЛВ/С (т.е. клиренс прямо пропорционален скорости элиминации ЛВ и
обратно пропорционален его концентрации в биологической жидкости)
Почечный клиренс = объем плазмы крови, освобождаемый от ЛВ в единицу времени
Clren = Cu Vu / Cp,
где Cu - концентрация вещества в моче;
Vu - скорость мочеотделения;
Cp - концентрация вещества в плазме.
Цель – подбор интервалов между введениями ЛВ

Фармакокинетика лекарств

Клиренс ЛВ

Определение поддерживающей дозы (Dп)
препарата, необходимой для создания
постоянной концентрации ЛВ в крови
Dп(мг/ч) = Tконц (мг/л) x клиренс (л/ч)

В фармакокинетике лекарственных препаратов выделяют четыре основных этапа. Рассмотрим их поподробнее.

1 этап - всасывание. Всасывание - это процесс проникновения лекарст­венного вещества через неповрежденные ткани организма в кровоток. Происхо­дит со всех поверхностей человеческого тела, но особенно интенсивно из желу­дочно-кишечного тракта, из легких, с поверхности слизистых оболочек.

В основе всасывания лежат следующие основные механизмы:

1. Пассивная диффузия молекул, которая идет в основном по градиенту концен­трации. Этот механизм лежит в основе всасывания подавляющего большинства лекарственных препаратов, молекулы которых являются электронейтральными. Интенсивность и полнота всасывания этим механизмом прямо пропорциональны липофильности, то есть жирорастворимое вещества, - чем больше липофильность, тем выше способность вещества всасываться (барбитураты, салицилаты,
спирты).

2. Фильтрация через поры клеточных мембран. Этот механизм может быть задействован только при всасывании низкомолекулярных соединений, размер которых не превышает размер клеточных пор (вода, многие катионы). Зависит от гидростатического давления.

3. Активный транспорт обычно осуществляется с помощью специальных переносчиков, идет с затратой энергии, не зависит от градиента концентрации, харак­теризуется избирательностью и насыщаемостью (водорастворимые витамины, аминокислоты).

4. Пиноцитоз характерен лишь для высокомолекулярных соединений (полимеров, полипептидов). Происходит с образованием и прохождением везикул через клеточные мембраны.

Всасывание лекарственных веществ может осуществляться этими механиз­мами при различных путях введения (энтеральных и парентеральных), кроме внутривенного, при котором препарат сразу поступает в кровоток. Кроме того, перечисленные механизмы участвуют в распределении и выведении лекарств.

2 этап - распределение. Этот процесс зависит от сродства лекарства различным органам и тканям. Кроме того, в организме есть определенные барьеры, регулирующие проникновение веществ в органы и ткани. Особенно важными являются гематоэнцефалический (ГЭБ) и гематоплацентарный (ГПБ) барьеры. Многие заряженные молекулы не действуют на ЦНС вследствие того, что не могут пройти ГЭБ. Во время беременности лекарственные препараты,
принимаемые женщиной, могут проникать через ГПБ и оказать губительное или токсическое влияние на плод, то есть проявляется эмбриотоксическое или терато­генное действие. Широкую известность получила трагедия с препаратом талидомид. Он был внедрен в клинику как средство устранения нервного напряжения у беременных. На женщин он оказал прекрасное седативное действие, однако в последующем у них стали рождаться дети с чудовищными уродствами - ластообразными конечностями, серьезными дефектами лицевого и мозгового черепа. На распределение лекарственных веществ также влияет их способность связываться с белками крови, что обеспечивает задержку эффекта (латентный период) и де­понирование (кумуляция).

Для некоторых препаратов характерно также перераспределение. Эти ле­карственные препараты, вначале накапливаясь в одной ткани, в последующем перемещаются в другой орган, являющийся мишенью для них. Например, сред­ство для неингаляционного наркоза тиопентал натрия вследствие своей высокой липофильности накапливается в жировой ткани и лишь потом начинает прони­кать в ЦНС и оказывать свое наркотическое действие.

3 этап - метаболизм (превращение). Это процесс, при котором активное лекарственное вещество подвергается превращениям и становится, как правило, биологически неактивным. Этот процесс идет во многих тканях, но в наибольшей степени - в печени. Существуют два основных пути метаболизма лекарственных веществ в печени:

ü биотрансформация (реакции метаболизма 1-й фазы), происходит под дей­ствием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.

ü конъюгация (реакции метаболизма 2-й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (глюкуроновой, серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Следует помнить, что в ряде случаев лекарственный препарат становится активным лишь после реакций метаболизма в организме, то есть он является пролекарством, превращающимся в лекарство только в организме. Например, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента эналаприл приобретает свою активность лишь после метаболизма в печени и образования из него активного соединения эналаприлата.

4 этап - выведение. Основным органом выведения являются почки, од­нако лекарства могут выводиться и кишечником, легкими, потовыми и молоч­ными железами. Способ выведения необходимо знать, чтобы правильно дозировать препарат при, например, заболеваниях почек или печени, для правильного лечения отравлений. Кроме того, знание способа выведения может повысить эффективность проводимой терапии. Например, антимикробное средство уросульфан выводится в неизменном виде почками, поэтому его назначают при ин­фекциях мочевыводящих путей, антибиотик тетрациклин выводится желчью, поэтому именно его назначают при инфекциях желчевыводящих путей; при бронхитах назначают камфару, которая, выделяясь легкими, разжижает мокроту и облегчает ее отхаркивание.

Элиминация - это сумма всех процессов, связанных с метаболизмом и вы­ведением лекарственного препарата, то есть прекращением его действия. Сте­пень элиминации характеризуется периодом полужизни лекарственного вещества - это интервал времени, в течение которого концентрация активного лекарствен­ного вещества в крови снижается в два раза. Период полужизни может варьиро­вать в очень большом интервале времени, например, у пенициллина он 28 минут, а у витамина Д - 30 дней.

Виды действия лекарственных веществ

В зависимости от целей, путей и обстоятельств использования лекарствен­ных препаратов могут быть выделены различные виды действия в соответствии с различными критериями.

1. В зависимости от локализации действия препарата выделяют:

а) местное действие - проявляется на месте нанесения препарата. Часто ис­пользуется для лечения заболеваний кожи, ротоносоглотки, глаз. Местное дейст­вие может иметь разный характер - противомикробное при локальной инфекции, местноанестезирующее, противовоспалительное, вяжущее и др. Важно запом­нить, что основной лечебной характеристикой лекарства, назначаемого местно, является концентрация действующего вещества в нем. При использовании мест­ного действия лекарств важно минимализировать его всасывание в кровь. Для этой цели, например, в растворы местных анестетиков добавляют адреналина гидрохлорид, который, суживая сосуды и, тем самым, уменьшая всасывание в
кровь, снижает отрицательное действие анестетика на организм и повышает дли­тельность его действия.

б) резорбтивное действие - проявляется после всасывания лекарства в кровь и более или менее равномерного распределения в организме. Основной лечебной характеристикой лекарства, действующего резорбтивно, является доза. Доза - это количество лекарственного вещества, вводимого в организм для про­явления резорбтивного действия. Дозы могут быть разовыми, суточными, курсо­выми, терапевтическими, токсическими и др. Напомним, что, выписывая рецепт, мы всегда ориентируемся на средние терапевтические дозы препарата, которые
всегда можно найти в справочниках.

2. Когда лекарство попадает в организм, с ним контактируют большое ко­личество клеток и тканей, которые могут по-разному реагировать на это лекарство. В зависимости от сродства определенным тканям и по степени избирательно­сти выделяют следующие виды действия:

а) избирательное действие - лекарственное вещество действует избира­тельно только на один орган или систему, совсем не затрагивая другие ткани. Это идеальный случай действия лекарств, который на практике встречается очень редко.

б) преимущественное действие - действует на несколько органов или систем, но имеется определенное предпочтение одному из органов или тканей. Это наиболее часто встречающийся вариант действия лекарств. Слабая избиратель­ность лекарств лежит в основе их побочных эффектов.

в) общеклеточное действие - лекарственное вещество действует в равной степени на все органы и системы, на любую живую клетку. Препараты подобного действия назначаются, как правило, местно. Примером такого действия является прижигающий эффект солей тяжелых металлов, кислот.

3. Под действием лекарственного препарата функция органа или ткани мо­жет изменяться по-разному, поэтому по характеру изменения функции можно выделить следующие виды действия:

а) тонизирующее - действие лекарственного вещества начинается на фоне сниженной функции, а под действием препарата она повышается, приходя к нор­мальному уровню. Примером такого действия является стимулирующий эффект холиномиметиков при атонии кишечника, которая довольно часто возникает в послеоперационном периоде при операциях на органах брюшной полости.

б) возбуждающее - действие лекарственного вещества начинается на фоне нормальной функции и приводит к усилению функции этого органа или системы. Примером служит действие солевых слабительных веществ, используемых часто для очищения кишечника перед операцией на органах брюшной полости.

в) седативное (успокаивающее) действие - лекарственный препарат снижа­ет чрезмерно повышенную функцию и приводит к ее нормализации. Часто используется в неврологической и психиатрической практике, есть особая группа препаратов, которая называется "седативные средства".

г) угнетающее действие - лекарство начинает действовать на фоне нор­мальной функции и приводит к снижению ее активности. Например, снотворные средства ослабляют функциональную активность ЦНС и позволяют пациенту быстрее заснуть.

д) паралитическое действие - лекарство приводит к глубокому угнетению функции органа вплоть до полного прекращения. Примером является действие средств для наркоза, которые приводят к временному параличу многих отделов ЦНС, кроме нескольких жизненно важных центров.

4. В зависимости от способа возникновения фармакологического эффекта лекарственного препарата выделяют:

а) прямое действие - результат непосредственного влияния лекарства на тот, орган, функцию которого он изменяет. Примером является действие сердечных гликозидов, которые, фиксируясь в клетках миокарда, оказывают влияние на обменные процессы в сердце, что приводит к терапевтическому эффекту при сердечной недостаточности.

б) косвенное действие - лекарственное вещество оказывает влияние на оп­ределенный орган, в результате чего опосредованно, косвенно изменяется и функция другого органа. Например, сердечные гликозиды, оказывая прямое дей­ствие на сердце, косвенно облегчают дыхательную функцию за счет снятия за­стойных явлений, увеличивают диурез за счет интенсификации почечного крово­обращения, в результате чего исчезают одышка, отеки, цианоз.

в) рефлекторное действие - лекарственный препарат, действуя на опреде­ленные рецепторы, запускает рефлекс, изменяющий функцию органа или систе­мы. Примером является действие нашатырного спирта, который при обморочных состояниях, раздражая обонятельные рецепторы, рефлекторно приводит к стиму­ляции дыхательного и сосудодвигательного центров в ЦНС и восстановлению сознания. Горчичники ускоряют разрешение воспалительного процесса в легких
за счет того, что эфирные горчичные масла, раздражая рецепторы кожи, запус­кают систему рефлекторных реакций, приводящих к усилению кровообращения в легких.

5. В зависимости от звена патологического процесса, на который действует лекарство, выделяют следующие виды действия, которые еще называют видами лекарственной терапии:

а) этиотропная терапия - лекарственное вещество действует непосредст­венно на причину, вызвавшую заболевание. Типичный пример - действие анти­микробных средств при инфекционных заболеваниях. Это, казалось бы, идеаль­ный случай, однако это не совсем так. Довольно часто непосредственная причина заболевания, оказав свое действие, утратила актуальность, поскольку запустились процессы, течение которых уже не контролируется причиной заболевания. На­пример, после острого нарушения коронарного кровообращения, необходимо не столько ликвидировать его причину (тромб или атеросклеротическая бляшка),
сколько нормализовать обменные процессы в миокарде и восстановить насосную функцию сердца. Поэтому в практической медицине чаще используется.

б) патогенетическая терапия - лекарственное вещество влияет на патоге­нез заболевания. Это действие может быть достаточно глубоким, приводящим к излечению больного. Примером является действие сердечных гликозидов, кото­рые не влияют на причину, вызвавшую сердечную недостаточность (кардиодистрофия), но нормализуют обменные процессы в сердце таким образом, что сим­птомы сердечной недостаточности постепенно исчезают. Вариантом патогенетической терапии является заместительная терапия, например, при сахарном диабете назначается инсулин, который восполняет недостаток собственного гор­мона.

в) симптоматическая терапия - лекарственное вещество влияет на опреде­ленные симптомы заболевания, часто не оказывая решающего влияния на течение заболевания. Примером является противокашлевое и жаропонижающее дей­ствие, снятие головной или зубной боли. Однако симптоматическая терапия мо­жет стать и патогенетической. Например, снятие сильной боли при обширных травмах или ожогах предупреждает развитие болевого шока, снятие чрезвычайно высокого артериального давления предупреждает возможность возникновения инфаркта миокарда или инсульта.

6. С клинической точки зрения выделяют:

а) желательное действие - главный лечебный эффект, на который рассчи­тывает врач, назначая определенное лекарственное средство. К сожалению, од­новременно с ним, как правило, возникает

б) побочное действие - это действие лекарства, которое проявляется одно­временно с желательным действием при назначении его в терапевтических дозах.
Является следствием слабой избирательности действия лекарств. Например, про­тивоопухолевые средства создаются так, чтобы они активнее всего влияли на интенсивно размножающиеся клетки. При этом, действуя на опухолевый рост, они также влияют на интенсивно размножающиеся половые клетки и клетки крови, в результате чего угнетается кроветворение и созревание половых клеток.

7. По глубине воздействия лекарства на органы и ткани выделяют:

а) обратимое действие - функция органа под действием лекарства меняется временно, восстанавливаясь при отмене препарата. Большинство лекарств дейст­вуют именно так.

б) необратимое действие - более прочное взаимодействие лекарства и био­логического субстрата. Примером может быть угнетающее действие фосфорорганических соединений на активность холинэстеразы, связанное с образованием очень прочного комплекса. В результате этого активность фермента восстанав­ливается лишь за счет синтеза новых молекул холинэстеразы в печени.

Способы введения лекарств в организм

Все способы введения лекарств в организм принято разделять на две боль­шие группы - энтеральные, то есть через желудочно-кишечный тракт, и паренте­ральные, то есть минуя его. Этим самым подчеркивается важнейшая роль ЖКТ как основной системы проникновения лекарств в организм.

1. Выделяют следующие энтеральные способы введения лекарств:

а) пероральное введение - прием лекарства через рот в желудок. Самый удобный и простой, поэтому наиболее часто используемый метод. Эффект пре­парата, введенного внутрь, развивается через 20-40 минут, в зависимости от со­держимого желудка, липофильности лекарства, характера растворителя. Эффект спиртовых растворов препаратов наступает примерно в два раза быстрее, чем водных. Необходимо помнить, что все лекарства, введенные через рот, прежде чем попасть в системный кровоток, проходят через печень, где определенная часть их мегаболизируется и теряет свою активность (пресистемная элиминация). Характеристикой этого процесса является биодоступность - то есть отношение количества лекарства, находящегося в крови, к общему количеству лекарства, введенного в организм.

б) сублингвальное введение - нанесение лекарства под язык. Подъязычная область чрезвычайно интенсивно кровоснабжается, имеет множество поверхно­стно расположенных капилляров, поэтому обладает высокой всасывательной способностью. Пресистемной элиминации лекарства при этом способе введения не происходит. Этот метод используется при экстренной терапии - например, нитроглицерин, принятый под язык, начинает оказывать свое действие уже через 1-2 минуты.

в) ректальное введение - введение лекарств через прямую кишку в виде ле­карственных клизм или свеч. Достоинством этого метода является то, что всасы­вающиеся лекарства в основном минуют печеночный барьер и сразу поступают в кровоток. То есть биодоступность лекарств при этом пути введения выше, чем при пероральном.

2. Наиболее распространенными парентеральными путями введения ле­карственных препаратов являются следующие:

а) инъекции - введение стерильных лекарственных препаратов с нарушени­ем целостности кожного покрова. Виды инъекций:

Подкожные - лекарства, не обладающие местнораздражающим действием,
объем - 1-2 мл. Эффект наступает через 10-20 минут.

Внутримышечные - объем - 1-5 мл. Эффект наступает через 5-10 минут.

Внутривенные - используются для экстренной и интенсивной терапии. Объем - 10-20 мл, можно и больше, тогда это называется инфузии. Лекарства должныбыть изотоничны с кровью или разводиться изотоническими растворами, нельзя масляные растворы и эмульсии. Этот метод требует определенного умения, при невозможности введения этим методом можно вводить в уздечку языка – эффект будет тот же.

Внутриартериальные - требуют специальной подготовки врача. Иногда ис­пользуется для терапии локальных опухолей - введение лекарства в артерию, питающую опухоль.

Другие - внутриполостные, внутрикостные, внутрисуставные, в спинномозго­вой канал и проч. Используются по особым показаниям.

б) ингаляции - введение лекарственных препаратов через дыхательные пути. Используются газы, летучие жидкости, испарения, мелкодисперсные аэрозоль­ные порошки. Как правило, используются с двумя целями:

Оказать местное лечебное воздействие на дыхательные пути при их заболева­ниях (бронхиты, трахеиты, астма).

Получить хорошо управляемый фармакологический эффект (ингаляционный наркоз).

в) накожные аппликации - могут быть использованы для местного воздей­ствия - мази, пасты, линименты и прочее. В последние десятилетия накопился большой опыт применения накожных аппликаций для резорбтивного действия лекарств. Эти лекарственные формы называются "накожные терапевтические системы". Они представляют собой многослойный пластырь с резервуаром, со­держащим определенное количество лекарственного препарата. Этот пластырь прикрепляется на внутреннюю поверхность плеча, где кожа наиболее тонкая, что обеспечивает постепенное всасывание и стабильную концентрацию препарата в крови. Примером является препарат скоподерм - лекарство от морской болезни, содержащее скополамин. Другим известным примером является никорет - сред­ство, уменьшающее тягу к табакокурению.

Роль рецепторов в действии лекарств

Эффект большинства лекарств на организм есть результат взаимодействия их с определенными макромолекулярными комплексами, которые принято обо­значать понятием рецептор. В большинстве случаев рецепторы для лекарств образуют различные белки, при этом особый интерес представляют те из них, которые в норме являются рецепторами для эндогенных соединений. Вещество, которое специфически соединяется с рецептором, называется лигандом. Препа­рат, который соединяется с физиологическим рецептором и вызывает сходные эффекты с эндогенным лигандом, называется агонистом. Препарат, который, связываясь с рецептором, предупреждает действие лиганда или вызывает проти­воположный эффект, нежели эндогенный лиганд, называется антагонистом. Со­временная теоретическая фармакология уделяет большое внимание исследова­нию качественной и количественной характеристики взаимодействия лекарст­венных препаратов с рецепторами. На основе этих знаний в настоящее время создаются препараты с направленным механизмом действия, влияющие лишь на определенные рецепторы.

Факторы, влияющие на эффект лекарственного препарата

1. Способ введения препарата . Как правило, при парентеральном введении препарата его эффект в большинстве случаев проявится быстрее и будет сильнее выражен, чем при энтеральном введении. Однако различия могут касаться не только количественной характеристики эффекта, но и иногда качественной. На­пример, сульфат магния при введении внутривенно вызывает выраженный гипо­тензивный эффект, а при введении через рот является мощным слабительным средством, не оказывая влияния на АД.

2. Возраст больного . Хорошо известно, что лекарственные препараты име­ют особенности действия на организм детей младшего возраста и пожилых лю­дей. Связано это в основном с тем, что у детей многие системы организма еще не до конца развиты, а у пожилых - начался естественный период угасания функций. Именно поэтому в последние годы сформировались две смежные дисциплины - педиатрическая фармакология и гериатрическая фармакология. В процессе изу­чения фармакологии мы будем касаться некоторых их аспектов.

3. Пол больного . В большинстве случаев, при прочих равных условиях, ле­карства оказывают одинаковое влияние на организм мужчины и женщины. Одна­ко эффекты половых гормонов и некоторых родственных им соединений на ор­ганизм мужчины и женщины отличаются принципиально. Так, например, при опухоли молочной железы у женщин ее собственные (женские) половые гормоны являются стимуляторами роста опухоли, а мужские половые гормоны – тормозят рост опухоли. Поэтому для снижения активности опухолевого роста женщине в подобных случаях часто вводят мужские половые гормоны, и, наоборот, при
опухолях простаты у мужчин им с той же целью вводят женские половые гормо­ны.

4. Индивидуальная чувствительность . Вследствие ряда генетических (врож­денных) или приобретенных в течение жизни особенностей, некоторые люди могут необычным образом реагировать на введение определенного лекарствен­ного препарата. Это может быть связано с отсутствием каких-либо ферментов и рецепторов, играющих важную роль в действии этого препарата. Однако в боль­шинстве случаев это связано с аллергическими проявлениями при повторном введении лекарств, которые могут варьировать от незначительных кожных про­
явлений до угрожающих жизни бронхоспазма, коллапса и шока. Вариантом ин­дивидуальной чувствительности человека является идиосинкразия, при которой на первое в жизни введение лекарственного препарата организм больного отве­чает совершенно необычно, бурно, вплоть до анафилактического шока. Предска­зать такую реакцию бывает невозможно.

5. Особые состояния организма . Периоды полового созревания, беремен­ность, роды, половое угасание являются особыми состояниями организма чело­века, в которые действие некоторых лекарственных препаратов может значи­тельно изменяться. Например, при беременности действие ряда препаратов на организм женщины может ослабляться из-за того, что идет распределение и в организм плода, в том числе метаболизм в его печени. При этом надо учитывать и возможное побочное действие препарата на развивающийся плод.

6. Наличие определенных условий . Некоторые препараты не оказывают своего действия без того, чтобы имелись ряд условий в организме. Например, жаропонижающие средства парацетамол) оказывают свое действие лишь при повышенной температуре, а на нормальную температуру они не влияют. Сердеч­ные гликозиды проявят свое кардиотоническое действие лишь при наличии сер­дечной недостаточности.

7. Режим и диета могут значительно повлиять на действие лекарственного препарата. Обильная и богатая белком пища, как правило, затрудняет всасывание препарата, а значит - снижает скорость наступления и силу проявления эффекта. С другой стороны, растительные жиры и алкоголь значительно ускоряют процесс всасывания в кишечнике. Регулярность питания, правильное чередование труда и отдыха, физические упражнения, свежий воздух приводят организм человека к оптимальному состоянию для наилучшего действия лекарства.

Явления, возникающие при повторном введении лекарства

Чаще всего в лечебной практике лекарственные препараты назначаются многократно в течение определенного времени (курсовое лечение). При этом возможны следующие варианты ответной реакции организма:

1. Фармакологический эффект препарата не изменяется при повторном применении. Наиболее часто встречающийся вариант и наиболее желательный. Все вновь создаваемые в настоящее время лекарственные препараты не должны изменять своего эффекта при повторных введениях.

2. Эффект препарата усиливается при повторном применении. Это может происходить в результате следующих процессов;

а) материальная кумуляция - при повторном введении одного и того же вещества в организме в результате снижения процессов элиминации накапливается лекарственный препарат, т.е. материальный субстрат. В результате материальной кумуляции эффект препарата при повторных введениях его становится все боль­ше и больше и может перерасти из терапевтического действия в токсическое. Примерами лекарственных препаратов, способных кумулироваться материально, являются сердечные гликозиды и непрямые антикоагулянты.

б) функциональная кумуляция - при повторном введении одного и того же вещества накапливается не он сам, а его эффект. Примером такого действия яв­ляется длительное применение этилового спирта при алкоголизме, приводящее к токсическому действию на ЦНС в виде острого психоза, называемого "белая горячка".

3. Ослабление фармакологического эффекта при повторном применении называется привыкание, или толерантность. Привыкание характеризуется посте­пенным ослаблением эффекта при длительном применении лекарственного пре­парата, в результате чего для достижения того же самого эффекта приходится повышать вводимую дозу лекарства. Привыкание может возникнуть в результате интенсификации элиминации препарата (повышение активности печеночных ферментов - характерно для барбитуратов) или при снижении чувствительности рецепторов к нему (уменьшение числа бета-адренорецепторов при длительном применении бета-адреномиметиков). Вариантом этого действия является тахифилаксия - то есть быстрое привыкание, при котором фармакологический эффект
может полностью исчезнуть уже после нескольких последовательных введений. Примером тахифилаксии является эффект непрямого адреномиметика эфедрина. При первом введении эфедрин оказывает хорошее сосудосуживающее действие, а при нескольких последовательных введениях с небольшим интервалом эффект его пропадает. Механизм этого действия связан с тем, что эфедрин оказывает свой эффект за счет выброса из нервных окончаний медиатора норадреналина, а при истощении его запасов исчезает и его эффект.

4. Лекарственная зависимость, или пристрастие. Некоторые химические соединения при повторном введении в организм определенным образом вмеши­ваются в обменные процессы и приводят к тому, что у человека возникает тяга к повторному их приему. Таким эффектом обладают лекарственные препараты с наркотическим типом действия (морфин, кодеин, этанол и др.), а также ряд неле­карственных наркотических средств (героин, кокаин, марихуана). При отмене препарата у человека, у которого возникла лекарственная зависимость к нему, проявляется специфический симптомокомплекс - абстинентный синдром (ломка, похмелье), который доставляет сильный дискомфорт человеку, иногда мучитель­ный, вплоть до угрожающих жизни состояний. Лекарственная зависимость может быть психическая, проявляющаяся в основном в психической сфере, и физиче­ская, проявляющаяся жалобами со стороны внутренних органов. Лекарственные препараты с наркотическим типом действия подлежат особому учету, хранению и отпуску. Лечение наркомании чрезвычайно сложная задача современной меди­цины, и положительные результаты этого лечения, к сожалению, бывают гораздо реже, чем отрицательные.

5. Сенсибилизация. При введении в организм препарата, являющегося ан­тигеном, он стимулирует образование антител к нему, и при повторном введении возникает реакция антиген - антитело с типичными аллергическими проявления­ми. Это характерно в основном для белковых препаратов (инсулин) или крупно­молекулярных соединений (гормоны). Однако такая реакция может быть и на низкомолекулярные соединения, которые становятся полноценными антигенами, соединяясь с белками (альбуминами) крови.

Взаимодействие лекарственных препаратов

В настоящее время монотерапия, то есть терапия только одним каким-либо препаратом, встречается редко. В большинстве случаев больному назначаются два, три и более лекарств одновременно. Связано это бывает либо с тем, что пы­таются повысить эффект одного лекарства другим, либо пытаются уменьшить побочные эффекты препарата другим веществом. При этом препараты могут не оказывать никакого влияния друг на друга, а могут проявлять различные вариан­ты взаимодействия. Эти взаимодействия могут быть фармакодинамическими (влияние на механизм развития фармакологического эффекта) и фармакокинети-ческими (влияние на различные этапы фармакокинетики лекарства). При комби­нированной фармакотерапии возможны следующие варианты взаимодействия лекарств друг с другом:

1. Синергизм - однонаправленное действие лекарств, то есть при совмест­ном применении эффект препаратов повышается. Синергизм может быть сле­дующих двух видов:

а) суммирование - конечный эффект совместного применения препаратов равен сумме эффектов каждого из них в отдельности. Обычно по принципу сум­мирования действуют препараты, имеющие сходный механизм действия, единую точку приложения. Используют этот метод обычно для того, чтобы уменьшить дозу каждого препарата в комбинации с целью уменьшения вероятности появле­ния побочных эффектов.

б) потенцирование - эффект комбинированного применения препаратов значительно больше, чем простая сумма эффектов каждого из них в отдельности. Таким образом действуют обычно препараты, вызывающие один и тот же эффект разными механизмами. Это действие используется, как правило, для получения более выраженного фармакологического эффекта.

2. Антагонизм - противоположное действие лекарств, при совместном применении эффект какого-либо препарата из комбинации снижается. Очень часто используется для предупреждения или исключения побочных эффектов лекарства или при лекарственных и нелекарственных отравлениях. Возможными вариантами антагонизма являются:

а) физико-химический антагонизм - взаимодействие лекарств происходит на уровне физического или химического взаимодействия и может происходить независимо от живого организма. Примером физического взаимодействия ле­карств является процесс адсорбции крупномолекулярных токсинов, попавших в желудок, на молекулах активированного угля, вместе с которым они и выводятся затем из организма. Примером химического взаимодействия является лечение растворами слабой кислоты при отравлении щелочами или, наоборот, раствора­ми слабых щелочей при отравлении кислотами (реакция нейтрализации).

б) физиологический - этот вариант антагонизма может происходить только в организме в результате воздействия препаратов на определенные функции. Раз­личают следующие варианты физиологического антагонизма:

По точке приложения выделяют

ü прямой антагонизм - два вещества действуют противоположно на одну и ту же систему, на один и тот же рецептор, место действия. Пример: влияние на то­нус гладких мышц кишечника пилокарпина (М-холиномиметик) и атропина (М-холиноблокатор).

ü непрямой антагонизм - два вещества оказывают противоположные эффекты за счет воздействия на разные точки приложения, разные рецепторы, разные системы организма. Пример: влияние на ритм сердечных сокращений адреналина (адреномиметик) и атропина (холиноблокатор). По направленности действия выделяют

ü двухсторонний (конкурентный) антагонизм, в основе конкурентное взаимо­отношение лекарств за одну и ту же точку приложения. Препараты взаимно сни­мают эффекты друг друга при повышении концентрации какого-либо из них возле точки приложения. По этому принципу работают сульфаниламидные пре­параты, которые оказывают свое антибактериальное действие за счет конкурент­ного антагонизма с парааминобензойной кислотой, необходимой микробу для синтеза клеточной стенки.

ü односторонний антагонизм: один из препаратов оказывает более сильное влияние, поэтому способен снимать и предупреждать действие второго, но не наоборот. Атропин является антагонистом пилокарпина, но пилокарпин не явля­ется антагонистом атропина.

По выраженности различают:

ü полный антагонизм, когда все эффекты одного препарата, снимаются или
предупреждаются другим, и... .,

ü частичный антагонизм, когда препарат снимает или предупреждает лишь часть эффектов другого препарата. Например, наркотический анальгетик морфин кроме сильного обезболивающего действия обладает спазмогенным действием на гладкую мускулатуру, что может привести к резкому сужению желче- и мочевыводящих путей. Для предупреждения этого эффекта вместе с морфином вводят атропин, который не влияет на обезболивающее действие морфина, но преду­преждает его спазмогенный эффект.

3. Несовместимость лекарств, то есть нецелесообразность совместного применения данных лекарств, поскольку в результате резко изменяются свойства одного из них или обоих. Несовместимость может быть в результате химическо­го взаимодействия препаратов в одной лекарственной форме (выпадение осадков, образование не всасывающихся комплексов и др.). Несовместимость может быть и биологическая, например, при применении глазной ртутной мази одновременно с препаратами йода последний, выделяясь слизистой конъюнктивы, образует токсическое соединение - двуйодистую ртуть, которая нарушает прозрачность роговой оболочки глаза.

ФАРМАКОЛОГИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Периферическая нервная система (ПНС) делится на два больших отдела - на афферентную, или чувствительную, несущую импульсы с периферии в ЦНС, и эфферентную, или двигательную, несущую импульсы из ЦНС на периферию. Каждый из этих отделов ПНС имеет свою особую функцию, которую в обобщен­ном виде можно определить следующим образом. Для афферентной иннервации - это снабжение ЦНС информацией со всех поверхностей и органов тела (кожа, слизистые, кишечник, сердце, скелетные мышцы и т.д.) об их состоянии и функ­ционировании. Для эфферентной иннервации - это управление всеми органами и тканями на основании информации, полученной через афферентные нервы.

В большинстве случаях передача импульса с нервной клетки на другую нервную клетку или эффекторный орган происходит посредством химических посредников - медиаторов. Медиаторы выделяются в определенном количестве в межклеточное пространство и, достигая поверхности другой клетки, вступают во взаимодействие со специфическими белками - рецепторами, возбуждают их, что и обеспечивает контакт. Используя лекарственные препараты, которые усилива­ют или ослабляют действие медиаторов, активируют или блокируют рецепторы, мы можем избирательно влиять на функционирование тех или иных органов или систем.

История развития

Основы фармакокинетики создавались учёными разных специальностей в различных странах.

В 1913 немецкие биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили уравнение кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания метаболизма лекарственных средств .

При приёме внутрь лекарственного вещества основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лекарственные формы всасываются из ротовой полости , ректальные - из прямой кишки), лекарственные вещества нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке .

Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (так называемой биодоступностью). Степень всасывания - это количество лекарственного вещества (в процентах или в долях), которое попадает в кровь при различных способах введения. Скорость и степень всасывания зависит от лекарственной формы, а также от других факторов. При приёме внутрь многие лекарственные вещества в процессе всасывания под действием ферментов печени (или кислоты желудочного сока) биотрансформируются в метаболиты, в результате чего лишь часть лекарственных веществ достигает кровяного русла. Степень всасывания лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта , как правило, снижается при приёме лекарства после еды.

Распределение по органам и тканям

Для количественной оценки распределения дозу лекарственного вещества делят на его начальную концентрацию в крови (плазме , сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистических моментов. Получают условную величину объёма распределения (объём жидкости, в котором нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации). Для некоторых водорастворимых лекарственных веществ величина объёма распределения может принимать реальные значения, соответствующие объёму крови, внеклеточной жидкости или всей водной фазы организма . Для жирорастворимых лекарственных средств эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объём организма благодаря избирательной кумуляции лекарственного вещества жировыми и другими тканями.

Метаболизм

Лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений (метаболитов). При метаболизме наиболее распространены процессы окисления , восстановления, гидролиза , а также соединения с остатками глюкуроновой, серной , уксусной кислот, глутатионом. Метаболиты, как правило, более полярны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лекарственным веществом, поэтому быстрее выводятся с мочой . Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (например, цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени , почек , лёгких , кожи , мозга и других; некоторые ферменты локализованы в цитоплазме . Биологическое значение метаболических превращений - подготовка липорастворимых лекарственных средств к выведению из организма.

Экскреция

Лекарственные вещества выводятся из организма с мочой , калом , потом , слюной , молоком , с выдыхаемым воздухом. Выведение зависит от скорости доставки лекарственного вещества в выделительный орган с кровью и от активности собственно выделительных систем . Водорастворимые лекарственные вещества выводятся, как правило, через почки . Этот процесс определяется алгебраической суммой трёх основных процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации свободного лекарственного вещества в плазме крови ; канальцевая секреция реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для некоторых органических анионов , катионов и амфотерных соединений; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лекарственных веществ. Полярные лекарственные вещества с молекулярной массой более 300 выводятся преимущественно с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи.

Остальные пути выделения менее интенсивны, но могут быть исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лекарственного вещества в слюне, поскольку концентрация в слюне для многих препаратов пропорциональна их концентрации в крови, исследуют также концентрацию лекарственных веществ в грудном молоке , что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.

Литература

• Соловьев В.H., Фирсов А. А., Филов В. А., Фармакокинетика , М., 1980.
• Лакин К. M., Крылов Ю. Фармакокинетика. Биотрансформация лекарственных веществ , M., 1981.
• Холодов Л.E., Яковлев В. П., Клиническая фармакокинетика . M., 1985.
• Wagner J. G., Fundamentals of clinical pharma-cokinetics , Hamilton, 1975.

См. также

Ссылки

• Общие вопросы клинической фармакологии. Глава 6. Основные вопросы фармакокинетики
• Распределение лекарственных средств в организме. Биологические барьеры. Депонирование (Лекции, на русском)
• Программное обеспечение для анализа данных фармакокинетических/фармакодинамических исследований
• Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. // Методические указания Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г.
• Лаборатория клинической (прикладной) фармакокинетики: стандартизация, аккредитация и лицензирование

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Фармакокинетика" в других словарях:

Фармакокинетика … Орфографический словарь-справочник

ФАРМАКОКИНЕТИКА - (от греч. pharmakon лекарство и kinetikos приводящий в движение), раздел фармакологии, изучающий скорости процессов поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных веществ из организма. Фармакокинетика токсических веществ… … Экологический словарь

Сущ., кол во синонимов: 1 фармация (5) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов

фармакокинетика - – раздел фармацевтической химии, задачей которого является изучение закономерностей всасывания, распределения и выделения лекарственных препаратов из организма … Краткий словарь биохимических терминов

фармакокинетика - Раздел фармакологии, связанный с изучением концентрации и скорости прохождения лекарственного средства в организме Тематики биотехнологии EN pharmacokinetics … Справочник технического переводчика

I Фармакокинетика (греч. pharmakon лекарство kinētikos относящийся к движению) раздел фармакологии, изучающий закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Исследование этих закономерностей основано на… … Медицинская энциклопедия

- (фармако + греч. kinetikos относящийся к движению) раздел фармакологии, изучающий пути поступления, распределение и метаболизм лекарственных веществ в организме, а также их выведение … Большой медицинский словарь

- (от греч. pharmakon лекарство и kinetikos приводящий в движение), изучает кинетич. закономерности процессов, происходящих с лек. ср вом в организме. Осн. фармакокинетич. процессы: всасывание, распределение, метаболизм и экскреция (выведение).… … Химическая энциклопедия

Фармакокинетика лекарственных средств.

Фармакокинетика – это раздел фармакологии, изучающий судьбу лекарственных средств в организме, то есть всасывание, распределение по органам и тканям, метаболизм и выведение. То есть, путь лекарственного вещества в организме от момента введения до выведения из организма.

Существуют разные пути введения лекарственного средства в организм. Их можно разделить на 2 большие группы: энтеральный (через желудочно-кишечный тракт), парентеральный (минуя желудочно-кишечный тракт). К энтеральным путям введения относят: пероральный (per os – через рот), сублингвальный (под язык), через зонд в желудок и двенадцатиперстную кишку, ректальный (через прямую кишку). К парентеральным путям введения относятся: накожный, внутрикожный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрисердечный, под оболочки мозга, ингаляционный, интрастернальный (в грудину). Каждый из путей введения имеет свои преимущества и недостатки.

Самый распространенный путь введения – это через рот (пероральный). Этот путь удобный, простой, не требуется стерильность препаратов. Всасывание лекарственного вещества идет частично в желудке, частично в кишечнике. Однако некоторые лекарственные вещества могут разрушаться под действием желудочного сока. В этом случае лекарственное вещество помещают в капсулы, которые не разрушаются желудочным соком. Под языком лекарственное средство всасывается быстро, минует печень и не вступает в контакт с содержимым желудка и кишечника (Нитроглицерин). При ректальном способе введения (суппозитории, клизмы) лекарственное вещество быстро всасывается, частично минуя печень. Однако, далеко не все препараты хорошо всасываются из слизистой прямой кишки, а некоторые препараты могут раздражать слизистые оболочки.

Из парентеральных путей введения чаще используют: под кожу, внутримышечный, внутривенный. Быстрый эффект наступает при внутривенном пути введения. Однако к трудностям парентеральных способов введения относят: болезненность укола, стерильность препаратов и шприцов, необходимость медицинского персонала для проведения инъекций.

Поступив в организм, лекарственное вещество должно всосаться. Всасывание (абсорбция) – это процесс поступления лекарственного вещества в кровеносную или лимфатическую систему из места введения. Основные механизмы всасывания: пассивная диффузия, облегченная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз. Факторы, влияющие на всасывание лекарственного вещества при приеме внутрь: растворимость, лекарственная форма, pH желудка и кишечника, активность ферментов желудочно-кишечного тракта, перистальтика желудочно-кишечного тракта, прием пищи, мальабсорбция, дисбактериоз.

После всасывания лекарственного вещества в кровь оно будет циркулировать там, в «свободной» или «связанной» форме. «Свободная» форма (не связана с белками крови) растворима в водной фазе плазмы крови. Эта форма легко проникает через стенку капилляров в ткани и оказывает фармакологический эффект. «Связанная» форма – это часть лекарственного вещества, которая связана с белками крови (чаще с альбуминами) и неспособна, проникать в ткани. Эта форма представляет собой как бы депо препарата и по мере выведения лекарственного вещества из организма отщепляется от белка и переходит в «свободную» форму. Следовательно: только «свободная» форма лекарственного вещества оказывает фармакологический эффект.

После всасывания в кровь лекарственное вещество подвергается распределению по органам и тканям. Распределение по органам и тканям чаще всего бывает неравномерным. Степень поступления в ту или иную ткань зависит от разных факторов: от молекулярной массы, от растворимости в воде и липидах, от степени диссоциации; от возраста, пола; от массы жировых депо; от функционального состояния печени, почек, сердца; от способности преодолевать гистогематические барьеры.

К гистогематическим барьерам относят: капиллярную стенку, гематоэнцефалический барьер, гематоофтальмический барьер, плацентарный барьер. Капилляры легко проницаемы для лекарственных веществ, так как стенка капилляров имеет широкие поры, через которые легко проходят водорастворимые вещества с молекулярной массой не больше инсулина (5 – 6 кДа). А жирорастворимые вещества диффундируют через мембрану клеток.

Гематоэнцефалический барьер – представляет собой капиллярную стенку, которая является многослойной мембраной (эндотелий, межуточное вещество и глиальные клетки головного и спинного мозга). Такая мембрана лишена пор. Через гематоэнцефалический барьер легко проникают липофильные вещества путем простой диффузии (например, тиопентал натрия – наркозное средство). Для полярных соединений (пенициллины, миорелаксанты) гематоэнцефалический барьер не проницаем. Гематоэнцефалический барьер гипоталамуса, гипофиза отличается повышенной проницаемостью для лекарственных веществ. Проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается при менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговых травмах. Некоторые лекарственные препараты (кофеин, эуфиллин, лидаза) повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Гематоофтальмический барьер отделяет кровь капилляров от внутриглазной жидкости в камерах глаза. В камеры глаза хорошо проходят липофильные препараты.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. На ранних стадиях беременности наблюдается большая порозность этого барьера и многие лекарства легко проникают в плод. Затем этот барьер «укрепляется» и приобретает свойства липидной мембраны. Но с 33 – 35-й недели беременности истончается плацента и значительно повышается проницаемость плацентарного барьера. Это создает опасную ситуацию для плода. Не проникают через плацентарный барьер крупномолекулярные вещества (инсулин, полиглюкин), а также гидрофильные ионизированные молекулы: миорелаксанты, ганглиблокаторы.

Следующий этап фармакокинетики – это элиминация лекарственного вещества. Элиминация (от латинского eliminatum – удалять) – удаление лекарств из организма путем биотрансформации и экскреции.

Биотрансформация – это метаболическое превращение лекарств, в результате которых они приобретают полярные группы, то есть уменьшается растворимость в липидах и возрастает растворимость в воде. Полярные метаболиты пригодны к удалению из организма. Для примера хочу сказать, что если бы не было метаболизма, то одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться в организме 100 лет. Биотрансформация лекарств чаще всего (90 – 95%) происходит в печени, реже в слизистой оболочке кишечника, почках, легких, коже, в крови. Наиболее изучен метаболизм лекарств в печени. Метаболизм в печени происходит: либо в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с помощью микросомальных оксидаз смешанной функции либо вне эндоплазматического ретикулума (в митохондриях) с помощью немикросомальных ферментов.

Можно выделить 2 фазы биотрансформации. Первая фаза включает 3 реакции:

окисление

восстановление

гидролиз

В процессе этих реакций молекулы субстрата приобретают полярные группы (гидроксильные, аминные и другие), в результате чего метаболиты лекарственных веществ становятся водорастворимыми и пригодными для выведения. Приведу несколько примеров биотрансформации лекарств. Окислению подвергаются: алкоголь, фенобарбитал, морфин, эфедрин, хлорпромазин. Восстановлению подвергаются: пропранолол, хлорамфеникол, нитрофураны. Гидролизируют следующие лекарства: прокаин, новокаинамид, сердечные гликозиды.

Вторая фаза биотрансформации включает реакции конъюгации, (то есть соединения, синтеза). Лекарственное вещество или метаболиты первой фазы связываются с некоторыми эндогенными веществами и образуют различные конъюгаты (соединения) с глюкуроновой кислотой (глюкоронизирование), уксусной кислотой (реакция ацетилирование), сульфатом, глицином, глутатионом, реакция метилирования по кислороду, азоту, сере. Иногда бывает так, то у одного и того же вещества наблюдается несколько этапов конъюгации: вначале (например) с глицином, потом – с глюкуроновой кислотой и так далее. В результате реакций конъюгации образуются водорастворимые вещества, которые быстро выводятся из организма. Примеры типовых реакций конъюгации: ацетилирование (сульфаниламиды, фтивазид, анестезин, прокаин), глюкуронизация (пропранолол, морфин, левомицетин), связывание с сульфатом (метилдофа, фенол), связывание с аминокислотами, с глицином (салициловая кислота, никотиновая кислота), метилирование: по кислороду (дофамин), по азоту (никотинамид), по сере (унитиол).

В результате биотрансформации лекарственные вещества меняют свою биологическую активность. Могут быть следующие варианты изменения их активности: потеря активности (инактивация) – наиболее частый вид, активация – это повышение активности. Например: фталазол после гидролиза превращается в активное вещество – норсульфазол; уротропин превращается в организме в активный формальдегид, витамин Д гидроксилируется в активный диоксивитамин «Д». Модификация основного эффекта, когда в процессе биотрансформации появляются другие свойства. Например, кодеин в организме частично деметилируется и превращается в морфин.

В процессе метаболизма под влиянием лекарственных средств может происходить индукция (усиление) или ингибирование (торможение) активности микросомальных ферментов печени. К препаратам-индукторам относят: фенобарбитал и другие барбитураты, зиксорин, рифампицин, димедрол, бутадион, стероидные гормоны, верошпирон и другие. При курсовом назначении этих препаратов-индукторов их метаболизм ускоряется в 3 – 4 раза К препаратам-ингибиторам метаболизма относят: эритромицин, левомицетин.

Следующий этап фармакокинетики – это выведение (экскреция) лекарственных веществ из организма. Это заключительный этап фармакокинетики. Лекарственные вещества и их метаболиты экскретируются разными путями: почками (чаще всего), через желудочно-кишечный тракт, легкими, кожей, железами (слюнными, потовыми, слезными, молочными).

Механизмы выведения почками: клубочковая фильтрация (пассивный процесс), канальцевая секреция (активный процесс), канальцевая реабсорбция (пассивный процесс). Клубочковой фильтрации подвергаются водорастворимые вещества с молекулярной массой до 5000 дальтон. Они не должны быть связаны с белками плазмы крови. Пример фильтрации – стрептомицин. Канальцевая секреция лекарственных веществ и метаболитов происходит против градиента концентрации с затратой энергии. Могут секретироваться вещества, связанные с белками. Пример секреции: бензилпенициллин (85%). Канальцевая реабсорбция происходит в дистальных отделах канальцев путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Благодаря реабсорбции пролонгируется (удлиняется) действие препарата (фенобарбитал, димедрол, диазепам).

Экскреция с желчью. Многие полярные лекарственные средства, имеющие молекулярную массу 300 и выше, могут выводиться с желчью через мембрану гепатоцитов, а также путем активного транспорта с помощью фермента глютатионтрансферазы. Степень связывания с белками плазмы крови значения не имеет. Неполярные лекарственные средства не экскретируются в желчь, но их полярные метаболиты довольно быстро попадают в желчь. Вместе с желчью лекарственные вещества попадают в кишечник и выделяются с калом. Некоторые препараты могут подвергаться в кишечнике деконъюгации с помощью кишечной микрофлоры. В этом случае эти препараты могут повторно всасываться (например, дигитоксин). Это явление называется энтерогепатическая (печеночно-кишечная) циркуляция.

Экскреция легкими. Некоторые лекарственные вещества могут выделяться частично или полностью через легкие. Это - летучие и газообразные вещества (например, средства для наркоза), этиловый спирт, камфора и другие.

Экскреция грудными железами. Некоторые препараты могут легко проникать в грудные железы и экскретироваться с молоком матери. В молоко легко проникают препараты, хорошо связывающиеся с жиром: теофиллин, левомицетин, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, препараты лития. Возможны токсические эффекты проникающих в грудное молоко лекарственных средств на грудного младенца. Особенно опасны: противоопухолевые препараты, препараты лития, изониазид, левомицетин; препараты, вызывающие аллергию (бензилпенициллин).

Экскреция со слюной. Некоторые препараты могут попасть в слюну путем пассивной диффузии. Чем более липофильный препарат, тем легче он проникает в слюну. Если концентрация препарата в слюне корригирует с концентрацией его в плазме крови, то в этих случаях легко определять концентрацию препарата в слюне. Например, антипирин, пармидин. Частично выделяются со слюной: парацетамол, лидокаин, литий, фенацетин, хинидин, теофиллин, пармидин, антипирин, клофелин.

Термины фармакокинетики.

Элиминация – суммарная величина биотрансформации + экскреции. В результате элиминации лекарственное вещество теряет активность (метаболизирует) и выводится из организма.

Квота-элиминация (или коэффициент элиминации) – это суточная потеря препарата, выраженная в процентах к препарату, содержащегося в организме. Квота-элиминация: строфантина 50%, дигитоксина 7%. Эта величина важна для режима дозирования.

Период полувыведения (полужизни, полуэлиминации) – это время, за которое концентрация препарата в плазме крови снижается наполовину (50%). Обозначается: Т½ в часах и минутах. Чем больше Т½, тем медленнее выводится препарат и его реже надо вводить в организм во избежаний побочных явлений. Эта величина зависит от: пути введения препарата, дозы, возраста; функции печени, почек.

Клиренс – это количественная оценка скорости экскреции лекарственных веществ. Почечный клиренс равен объему плазмы крови, который полностью очищается (освобождается) от лекарственного вещества за единицу времени (л/мин, мл/мин).

Общий клиренс – это объем плазмы крови, из которого за единицу времени выводится лекарственное вещество с мочой, желчью, легкими и другими путями. Это суммарная величина.

Важным параметром фармакокинетики является биодоступность лекарственного вещества – это доля введенной внутрь дозы вещества, которая поступает в общий кровоток в активной форме (в процентах). Биодоступность зависит от: полноты всасывания лекарственного вещества, степени инактивации в желудочно-кишечном тракте, интенсивности метаболизма при первичном прохождении через печень.

Вам надо знать 2 термина: первичное прохождение через печень лекарственного вещества, вторичное поступление в печень. «Первичное прохождение лекарственного вещества через печень» (или «метаболизм первого прохождения») применим для лекарственных препаратов, которые всасываются в желудке и тонком кишечнике, так как из этих органов лекарственное вещество попадает в воротную вену (venae portae), а далее – в печень и только потом поступает в общий кровоток и разносится по органам и тканям. А оттуда лекарственное вещество вновь поступает в печень, где происходит окончательный метаболизм лекарственного вещества, то есть вторичное поступление в печень.

Таким образом, только при приеме лекарственного средства per os, оно дважды поступает в печень. при первом прохождении через печень может начаться метаболизм лекарственного вещества. Кроме того, некоторые лекарственные вещества начинают метаболизировать уже в желудке и кишечнике. весь комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного вещества до его попадания в общий кровоток называется «пресистемной элиминацией». Биодоступность выражается в процентах. Если лекарственное вещество вводить внутривенно, то биодоступность будет почти всегда 100%. «Объем распределения» (Vd) – это параметр фармакокинетики, который характеризует степень захвата вещества тканями из плазмы крови (л/кг). Эту величину можно использовать для оценки характера распределения препарата в организме, то есть где больше накапливается вещество: в клетке или в межклеточной жидкости. Если объем распределения низкий (менее 1 – 2 л/кг), то большая часть препарата находится в межклеточной жидкости и наоборот. Знание величины Vd пригодится для оказания помощи при передозировке препарата.

Глава 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Глава 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Ответить на вопрос, как ЛС будет действовать на организм человека, невозможно без информации о том, как этот препарат усваивается организмом, распределяется в органах и тканях, а в последующем разрушается и выводится. От каждого из этих процессов зависит выраженность и продолжительность эффекта ЛС, кроме того, его излишнее накопление может быть причиной НЛР.

Существует четкая связь между концентрацией препарата в крови, других тканях организма и его эффектом. Для большинства ЛС определена так называемая терапевтическая концентрация, при которой препарат оказывает оптимальное лечебное действие. В середине ХХ в. появилась возможность измерять концентрации препаратов в крови больного. Это позволяет выбрать оптимальную индивидуальную дозу и избежать нежелательных (токсических) эффектов, связанных с излишним накоплением препарата в организме.

Изучением процессов, которые происходят с препаратом в организме больного, занимается клиническая фармакокинетика (от греч. pharmakon - лекарственное вещество и kinein - движение) - раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступления, биотрансформацию, связь с белками плазмы и других тканей организма, распределение и выведение ЛС.

4.1. ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ

Измерить концентрацию ЛС непосредственно в ткани органа (например, антиаритмического препарата в сердечной мышце или диуретика в тканях почек) у человека обычно невозможно. Однако, зная концентрацию препарата в крови, можно с высокой точностью предсказать его концентрацию непосредственно в области рецепторов. Именно поэтому клиническая фармакокинетика изучает преимущественно концентрации препаратов в плазме крови, хотя иногда определяют концентрацию ЛС и в других жидкостях орга-

низма, например в моче или мокроте. Определить концентрацию ЛС в плазме крови можно при помощи жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунологического, ферментохимического или спектрофотометрического анализа. Проведя серию измерений концентрации ЛС в плазме крови через определенные промежутки времени, можно построить график «концентрация - время», получивший название фармакокинетической кривой.

ЛС, попадающие в организм человека, подвергаются абсорбции (проникают из просвета ЖКТ в кровь), затем распределяются по организму, попадая в различные органы и ткани, разрушаются под воздействием специализированных ферментов (метаболизма) и выводятся в неизмененном виде или в виде метаболитов (экскреции). На этом основании выделяют фазы абсорбции, распределения и экскреции, хотя обычно эти три процесса протекают практически одновременно: едва поступив в организм, часть препарата сразу же подвергается метаболизму и выводится.

В большинстве случаев скорость всех этих процессов пропорциональна концентрации препарата, например чем больше доза принятого ЛС, тем быстрее нарастает его концентрация в плазме крови (рис. 4-1). Скорость метаболизма и экскреции также зависит от концентрации препарата. Процессы абсорбции, распределения и экскреции подчиняются закону действующих масс, согласно которому скорость химической реакции или процесса пропорциональна массе реагирующих веществ.

Рис. 4-1. Формы фармакокинетических кривых при приеме препарата внутрь

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Процессы, скорость которых пропорциональна концентрации, получили название процессов первого порядка. При этом скорость элиминации ЛС пропорциональна его концентрации и соответствует кинетике первого порядка. Большинство ЛС подчиняются законам кинетики первого порядка. Скорость процессов (метаболизма или элиминации) при этом непостоянна во времени, но пропорциональна концентрации препарата, а график «концентрация - время» представляет собой кривую: чем выше концентрация ЛС, тем быстрее его метаболизм и выведение из организма (рис. 4-2).

Рис. 4-2. Фармакокинетическая кривая (кинетика первого порядка)

Если ЛС подчиняется законам кинетики первого порядка, при увеличении его дозы (например, в 2 раза) происходит пропорциональное увеличение концентрации препарата в плазме, а период времени, за которое концентрация ЛС снижается наполовину (период полувыведения), - постоянная величина.

Если скорость элиминации не зависит от концентрации препарата (например, скорость метаболизма ЛС ограничена количеством участвующего в этом процессе фермента), то элиминация происходит в соответствии с кинетикой нулевого порядка (кинетика насыщения). При этом скорость выведения препарата постоянна, а график «концентрация - время» представляет собой прямую. Кинетика нулевого порядка характерна для алкоголя, фенитоина и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в высоких дозах. Так, этанол

(алкоголь) в организме человека трансформируется в ацетальдегид при участии дегидрогеназ. Этот процесс происходит в соответствии с кинетикой первого порядка. Однако если концентрация этанола в крови превышает 100 мг/л, наступает насыщение ферментов и скорость его метаболизма больше не изменяется по мере увеличения концентрации в крови. Таким образом, при высоких концентрациях алкоголя его элиминация подвержена кинетике нулевого порядка.

Порядок кинетики представляет собой взаимосвязь между скоростью элиминации и концентрацией ЛС. При кинетике нулевого порядка за равные промежутки времени из организма выводится одинаковое количество препарата (например, по 20 мг в час), а при кинетике первого порядка - одинаковая доля препарата (например, по 20% каждый час).

После однократного внутривенного введения ЛС его концентрация в крови быстро (в течение нескольких секунд) повышается. Затем концентрация быстро снижается путем перераспределения ЛС в тканях и жидкостях организма (фаза распределения), которое сменяется более медленным снижением концентрации в процессе экскреции препарата (фаза элиминации) (рис. 4-3).

Рис. 4-3. Динамика концентрации препарата в крови после внутривенного введения

Для анализа особенностей фармакокинетики используют условную модель, в которой организм представлен в виде камеры. ЛС поступает в эту камеру (равномерно распределяясь по всему ее объему) и затем постепенно выводится согласно законам кинетики

первого порядка. Понятие камеры условно, так как за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. В некоторых случаях для фармакокинетических расчетов применяют многокамерные модели. При этом за центральную (обычно меньшую) камеру принимают плазму крови и органы с хорошим кровоснабжением (сердце, легкие, печень, почки, эндокринные железы), а за периферическую - органы и ткани (мышцы, кожу, жировую ткань) с низкой скоростью кровотока.

В однокамерной модели после введения ЛС начинается его элиминация согласно законам кинетики первого порядка. Снижение концентрации препарата на 50% происходит за равные промежутки времени, получившие название периода полуэлиминации ЛС в плазме (Т 1/2) (рис. 4-4). Период полуэлиминации ЛС - наиболее важный из математических параметров, с помощью которых описывают фар-макокинетику и рассчитывают концентрацию препарата.

Рис. 4-4. Период полувыведения

Несколько другая картина отмечена при продолжительной внутривенной инфузии или после повторных назначений ЛС (как внутривенно, так и внутрь). В этом случае концентрация препарата повышается линейно при длительной инфузии (рис. 4-5) или скачкообразно при многократных назначениях (рис. 4-6). Концентрация ЛС увеличивается до тех пор, пока не будет достигнуто равновесие между поступлением препарата и скоростью его элиминации. Такое состояние (поступление препарата в организм равно его элиминации) называют равновесным. При назначении препарата в виде отдельных

доз колебания концентрации сохраняются и при равновесном состоянии, но средняя концентрация остается неизменной.

Рис. 4-5. Концентрация препарата в плазме при длительной инфузии

Рис. 4-6. Достижение равновесной концентрации ЛС при многократном приеме

Для достижения равновесной концентрации требуется время, равное примерно пяти периодам полуэлиминации. Время достижения равновесной концентрации зависит только от величины Т 1/2 и не зависит ни от дозы ЛС, ни от частоты его назначения. При применении различных доз одного и того же препарата равновесие

наступает в одно и то же время, хотя равновесные концентрации различаются.

Равновесная концентрация ЛС имеет большое практическое значение, она обеспечивает постоянство фармакологического эффекта ЛС. Зная величину Т 1/2 , можно не только рассчитать время наступления равновесного состояния, но и предсказать снижение концентрации препарата в плазме после прекращения его введения. Препараты с малым Т 1 / 2 (несколько минут) имеют высокую управляемость: уже спустя 10 мин после отмены добутамина или лидокаина их концентрация в плазме становится ничтожной, и действие прекращается. Очевидно, что назначать эти ЛС можно только в виде постоянных внутривенных инфузий. Препараты с длительным периодом полуэлиминации (фенобарбитал - 85 ч, дигитоксин - 150 ч, амиода-рон - 700 ч) сохраняют свои эффекты даже через несколько суток после прекращения введения, что следует учитывать при их назначении. В частности, после отмены барбитуратов или бензодиазепинов несколько суток сохраняются снижение внимания и сонливость, соответственно в этот период больные должны отказаться от управления автомобилем и выполнения работы, требующей повышенного внимания.

Если после достижения равновесного состояния потребовалось увеличить или уменьшить дозу ЛС, равновесие нарушается. Концентрация препарата в плазме изменяется (уменьшается или увеличивается) до тех пор, пока равновесие не будет достигнуто вновь, но уже на другом уровне концентрации. Для достижения нового равновесия также требуется время, равное пяти периодам полуэлиминации препарата. Естественно, что быстрая реакция организма больного на увеличение или уменьшение дозы возможна только при коротком периоде полуэлиминации ЛС (хорошо управляемые препараты).

Иногда равновесная концентрация может изменяться, даже если режим дозирования ЛС не был изменен. В частности, при применении аминогликозидных антибактериальных препаратов возможно развитие почечной недостаточности (побочный эффект ЛС этой группы), при этом скорость элиминации ЛС уменьшается, а их концентрация в плазме возрастает (как и токсическое действие). Известны ЛС, которые вызывают индукцию (усиление активности) или ингибирование (подавление активности) ферментов микросомального окисления в печени. Например, на фоне применения циметидина или эритромицина (ингибиторы цитохрома Р-450) концентрация теофиллина в плазме может существенно увеличиваться.

Показатель Т 1 / 2 - один из важнейших фармакокинетических параметров. Основываясь на величине Т 1 /2 , можно рассчитать время наступления равновесного состояния, время полной элиминации препарата или предсказать концентрацию ЛС в любой момент (если препарат обладает кинетикой первого порядка).

Однако существуют и другие фармакокинетические параметры, речь о которых пойдет ниже.

Максимальная концентрация (С mах). Применение препарата безопасно только тогда, когда величина С mах находится в пределах терапевтического диапазона данного ЛС.

Время наступления максимальной концентрации (Т mах) часто (но не всегда) совпадает с максимумом фармакологического действия ЛС при однократном назначении.

Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) - величина, пропорциональная общему количеству препарата в системном кровотоке.

Среднее время удержания препарата в организме (МRТ).

Биодоступность (F) - доля препарата (процент общей дозы), достигшая системного кровотока.

При внутривенном введении весь препарат достигает системного кровотока, о биодоступности говорят лишь тогда, когда препарат назначают каким-либо другим путем (внутрь, внутримышечно, ректально). Эта величина определяется как отношение AUC после внесосудистого введения к AUC после внутривенного введения: F = (AUC внутрь/AUC внутривенно) ? 100%, где F - биодоступность, AUC - площадь под фармакокинетической кривой.

Общий клиренс (С1) - объем плазмы или крови, который полностью очищается от препарата в единицу времени. Этот параметр отражает элиминацию препарата из организма и выражается в миллилитрах в минуту или в литрах в час.

Клиренс можно выразить так: С1 = D/AUC, где D - доза, AUC - площадь под фармакокинетической кривой.

ЛС выводятся в основном почками и печенью, и общий клиренс представляет собой главным образом сумму почечного и печеночного клиренса (под печеночным клиренсом подразумевается метаболический клиренс в печени и выведение препарата с желчью). Так, почечный клиренс циметидина составляет примерно 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин, желчный - 10 мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути выведения или внепеченочный метабо-

лизм не имеют существенного практического значения и при расчете общего клиренса их во внимание обычно не принимают.

Величину клиренса в основном определяют функциональное состояние важных систем организма, а также объем и скорость кровотока в органе. Например, клиренс лидокаина, который подвергается интенсивному действию ферментов печени, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени (от объема притекающей к печени крови). При снижении печеночного кровотока на фоне сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается. В то же время клиренс других препаратов может зависеть в основном от функционального состояния метаболизирующих ферментов. При поражении печени клиренс многих ЛС резко снижается, а концентрация в крови возрастает.

Объем распределения (Vd) - это гипотетический объем жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всей введенной дозы ЛС в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови.

Таким образом:

где D - доза, С о - начальная концентрация.

Высокие значения объема распределения свидетельствуют о том, что препарат максимально проникает в биологические жидкости и ткани. Если ЛС активно связывается (например, жировой тканью), его концентрация в крови может быть очень низкой, а объем распределения будет достигать нескольких сотен литров, намного превышая реальный объем организма человека. Из-за этого Vd также называют кажущимся объемом распределения. На основании объема распределения можно рассчитать нагрузочную дозу, необходимую для создания эффективной концентрации ЛС в крови (чем больше Vd, тем большей должна быть нагрузочная доза: D = Vd-C).

Объем распределения зависит от многих факторов (молекулярная масса ЛС, его ионизация и полярность, растворимость в воде и жирах). Возраст, пол, беременность пациентов, общее количество жира в организме также влияют на величину объема распределения. Объем распределения изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек и сердечнососудистой системы.

Существует взаимосвязь между периодом полуэлиминации, объемом распределения и общим клиренсом, которая выражается формулой:

Уровень равновесной концентрации (Css) также можно рассчитать математически. Эта величина прямо пропорциональна дозе ЛС [вернее, произведению дозы на биодоступность (F) - реальному количеству препарата, поступившему в организм], величине T 1 / 2 -Css и обратно пропорциональна объему распределения:

где t - интервал времени.

4.2. КОНТРОЛЬ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Представление о фармакокинетических параметрах ЛС позволяет предсказать концентрацию ЛС в плазме в любой момент времени, но в ряде случаев полученные расчеты могут оказаться неточными. Например, больной неаккуратно принимал назначенное ЛС (пропуски приема, ошибки в дозах) или существуют факторы, влияющие на концентрацию ЛС, значение которых не поддается математическому моделированию (одновременный прием нескольких препаратов, различные заболевания, способные изменять показатели фармакокинетики). Из-за этого часто приходится прибегать к экспериментальному исследованию концентрации ЛС в крови.

Необходимость экспериментальных исследований также возникает при внедрении в клиническую практику новых ЛС или их форм, а также при исследовании биоэквивалентности препаратов различных производителей.

В клинической практике к измерению концентрации ЛС прибегают только в некоторых случаях.

Когда концентрация в плазме четко коррелирует с клиническим эффектом ЛС, но его эффективность трудно оценить клинически. Например, если препарат назначен для профилактики редких проявлений заболевания (эпилептический припадок или пароксизм аритмии). При этом более целесообразно однократно оценить уровень концентрации ЛС, чем ожидать клинического эффекта или неудачи лечения неопределенно

долгое время. Иногда оценка клинического эффекта может быть затруднена из-за неадекватного контакта с больным.

Когда трудно отличить клиническое и нежелательное действие одного и того же препарата. Например, дигоксин, назначенный для профилактики аритмий, при превышении терапевтической концентрации сам способен вызвать у больного аритмию. В этом случае тактика дальнейшего лечения (отмена дигоксина или увеличение его дозы для достижения большего противоаритмиче-ского эффекта) полностью зависит от концентрации препарата в крови.

При наличии у препарата потенциально опасных побочных эффектов (аминогликозиды, цитостатики).

При отравлениях и передозировке ЛС (для оценки тяжести и выбора тактики лечения).

При нарушениях, связанных с метаболизмом или элиминацией ЛС [печеночная или хроническая почечная недостаточность

(ХПН)].

Необходимость в исследовании концентрации ЛС отсутствует в следующих ситуациях:

В тех случаях, когда ЛС представляется вполне безопасным и обладает большим терапевтическим диапазоном;

Если эффект ЛС легко поддается клинической оценке;

Если эффект ЛС мало зависит от концентрации и /или продолжается длительное время после того, как препарат полностью выводится из плазмы [гормональные препараты, некоторые средства, используемые для лечения рака, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и ацетилхолинэстеразы];

Если действие ЛС происходит путем образования активных метаболитов;

У ЛС, для действия которых более важна их тканевая концентрация (некоторые антибактериальные препараты).

В настоящее время существует возможность оценить эффективность лечения исходя из концентрации ЛС в моче (антибактериальные препараты при мочевой инфекции), мокроте, а также определить концентрацию ЛС непосредственно в тканях и органах человека радионуклидными методами. Однако эти способы исследования фармакокинетики используют только в научных исследованиях и пока не вводят в клиническую практику.

4.3. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВСАСЫВАНИЕ,

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ

Общая скорость всасывания зависит от морфологической структуры органа, в который вводят ЛС, и прежде всего от величины абсорбирующей поверхности. Наибольшую абсорбирующую поверхность имеет ЖКТ благодаря ворсинкам (около 120 м 2), несколько меньшую - легкие (70-100 м 2). Кожа имеет малую абсорбирующую поверхность (в среднем 1,73 м 2), кроме того, всасывание ЛС через кожу затруднено из-за особенностей ее анатомического строения.

Для большинства препаратов проникновение в область рецепторов связано с прохождением нескольких барьеров:

Слизистую оболочку кишечника (или полости рта при сублинг-вальном приеме), эпителий кожи (при наружном применении препарата), эпителий бронхов (при ингаляциях);

Стенку капилляров 1 ;

Специфические капиллярные барьеры 2:

Между системным кровотоком и системой кровоснабжения головного мозга (гематоэнцефалический барьер);

Между организмом матери и плода (плацента 3).

Некоторые препараты взаимодействуют со своими рецепторами на поверхности клеток, другие должны преодолеть клеточную мембрану (глюкокортикоиды), мембрану ядра (фторхинолоны) или мембраны клеточных органелл (макролиды).

Состояние сердечно-сосудистой системы - определяющий фактор в распределении ЛС. Так, при шоке или сердечной недостаточности кровоснабжение большинства органов уменьшается, что ведет

1 Капилляры - мельчайшие кровеносные сосуды, через которые главным образом и происходят обмен веществ и поступление ЛС в ткани и органы человека. Препараты попадают в системный кровоток через капиллярную сеть кишечника, бронхов (ингаляционный путь введения), полости рта (при сублингвальном применении), кожи (трансдермальный путь введения) и подкожной жировой клетчатки (внутримышечный путь введения). Для достижения органа-мишени ЛС должно вновь преодолеть стенку капилляра.

2 Эти барьеры образованы двойной системой капилляров, например кровь, поступающая в головной мозг, распределяется по капиллярам, из которых кислород и питательные вещества не поступают напрямую к клеткам, а адсорбируются в другую (внутреннюю) капиллярную систему.

3 Со способностью ЛС проникать через плаценту связано, как правило, нежелательное действие препаратов на плод.

к снижению почечного и печеночного клиренса ЛС. В результате концентрация ЛС в плазме крови, особенно после внутривенного введения, будет возрастать.

ЛС способны преодолевать клеточные оболочки, не нарушая их целостности, с помощью ряда механизмов.

Диффузия - пассивный транспорт ЛС в ткани под воздействием градиента концентраций. Скорость диффузии всегда пропорциональна разнице между концентрациями ЛС снаружи и внутри клетки и подчиняется законам кинетики первого порядка. Процесс диффузии не требует энергетических затрат. Однако преодолеть клеточные оболочки, состоящие из гидрофобных липидов, способны только жирорастворимые ЛС.

Фильтрация позволяет ЛС поступать в организм через особые водные каналы в эпителиальных оболочках. Путем фильтрации в организм поступают только некоторые водорастворимые ЛС.

Активный транспорт - перемещение некоторых ЛС в организме независимо от градиента концентраций (при этом используется энергия АТФ). Активный транспорт может происходить быстрее, чем диффузия, но это потенциально насыщаемый механизм: молекулы сходного химического строения конкурируют между собой за ограниченное число молекул-переносчиков. С использованием этого механизма в организм поступают только те ЛС, которые по химическому строению близки к естественным веществам (препараты железа, фторурацил).

Для абсорбции и транспорта ЛС в организме имеют значение растворимость, химическая структура и молекулярная масса ЛС. Переход препарата через клеточную оболочку определяется в первую очередь его растворимостью в липидах. Растворимость в жирах - свойство всей молекулы в целом, хотя ионизация молекулы ЛС способна уменьшать ее липофильность. Растворимость в воде увеличивается при наличии в ЛС спиртовой группы (-ОН), амидной группы (-CO-NH 2), карбоксильной группы (-СООН), конъюгатов с глюкуроновым радикалом и конъюгатов с сульфатным радикалом. Растворимость в липидах увеличивается при наличии в молекуле ЛС бензольного кольца, стероидного ядра, галогеновых групп (-Вг, -С1, -F). Способность молекулы к ионизации характеризуется константой ионизации (Ка), которую выражают в виде отрицательного логарифма (рКа). При рН раствора, равном рКа, 50% вещества находится в ионизированном состоянии.

Особенности выведения ЛС также могут быть связаны со степенью ионизации: рН мочи может варьировать в значительных пределах

(от 4,6 до 8,2), обратное всасывание ЛС из первичной мочи 1 в значительной степени зависит от ее рН. В частности, ацетилсалициловая кислота становится более ионизированной при щелочном рН мочи и в этом случае почти не подвергается реабсорбции. Это обстоятельство используют при лечении передозировки салицилатами: в этом случае назначают ЛС, увеличивающие рН мочи, что способствует более быстрому выделению салицилатов.

Некоторые ЛС (например, дигоксин и хлорамфеникол) вообще не имеют ионизируемых групп, и их транспорт не зависит от рН среды, другие (гепарин натрия) обладают химической структурой с настолько выраженной ионизацией, что остаются ионизированными практически при любых значениях рН. Некоторые патологические состояния способны изменять внутреннюю среду организма, например среда в полостях абсцессов кислая, что может повлиять на эффективность антибактериальных препаратов с высокой гидро-фильностью.

4.4. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Стремление влиять на параметры кинетики препаратов отразилось в многообразии путей введения ЛС. Применяя различные пути введения, можно:

Обеспечить разную скорость развития эффекта и его различную продолжительность у одного и того же ЛС;

Значительно увеличить концентрацию ЛС в органе-мишени (например, при применении бронхорасширяющих препаратов в ингаляциях);

Увеличить системную концентрацию ЛС при внутривенном введении или ректальном применении по сравнению с приемом внутрь (для ЛС с эффектом первого прохождения через печень);

Уменьшить выраженность НЛР (наружное применение глю-кокортикоидов, парентеральное введение ЛС, раздражающих слизистую оболочку желудка).

1 В структурной единице почек - нефроне - первоначально образуется большое количество так называемой первичной мочи (до 150 л/сут), состав которой (за исключением белков) близок к составу плазмы крови. Большая часть этой жидкости с растворенными в ней веществами подвергается обратному всасыванию (реабсорбция) в канальцах нефрона.

Энтеральное введение ЛС. К энтеральному пути введения ЛС относится прием препаратов внутрь, буккальный и ректальный путь введения. При этом объем и скорость всасывания ЛС из ЖКТ зависит, с одной стороны, от физико-химических свойств препаратов (водо- и жирорастворимости, константы диссоциации, молекулярной массы), особенностей лекарственной формы (препараты с медленным высвобождением), а с другой - от функционального состояния ЖКТ (рН и присутствия пищеварительных ферментов в просвете кишечника, скорости перемещения пищи, кровотока в стенке кишечника). Кроме того, некоторым ЛС свойствен метаболизм в стенке кишечника или под действием кишечной микрофлоры. Некоторые ЛС при одновременном назначении могут взаимодействовать в ЖКТ между собой (инактивация одного ЛС другим или конкуренция за всасывание).

Прием препаратов внутрь. Преимущества этого пути введения заключаются в простоте и удобстве для пациента. Обычно антибактериальные препараты рекомендуют принимать до еды (абсорбция многих из них зависит от пищи), гипогликемические средства назначают до еды или во время еды, препараты, раздражающие слизистую оболочку желудка (НПВС), - после еды.

Недостатки приема ЛС внутрь:

Абсорбция многих ЛС зависит от приема пищи, функционального состояния ЖКТ и множества других факторов, которые на практике с трудом поддаются учету;

Не все ЛС способны хорошо всасываться в ЖКТ;

Некоторые ЛС (препараты инсулина, антибактериальные препараты пенициллинового ряда) разрушаются в желудке;

Часть ЛС оказывает нежелательные действия на ЖКТ - вызывают изъязвления (НПВС, доксициклин, калия хлорид) или отрицательно влияют на моторику желудка и кишечника (некоторые антациды);

Наконец, ЛС нельзя назначать внутрь больным в бессознательном состоянии и пациентам с нарушением глотания.

На абсорбцию (всасывание) ЛС при приеме внутрь влияют следующие факторы.

Моторика ЖКТ, от которой зависит продолжительность пребывания ЛС в его различных отделах. Так, у пациентов с мигренью моторика желудка замедлена, его опорожнение наступает позже, чем в норме. В результате этого при приеме НПВС у этих больных снижается абсорбция, а эффекты НПВС становятся отсроченными.

Эту проблему можно преодолеть, если одновременно с НПВС назначить средство, повышающее моторику желудка, - метоклопрамид.

Кислотность в желудке способна изменяться в довольно широких пределах, влияя на абсорбцию ЛС. Например, слабые органические основания (эритромицин, хинидин, теофиллин) в кислой среде подвергаются ионизации, препятствующей их всасыванию. Такие ЛС лучше принимать натощак и /или запивать слабощелочными растворами.

У больных с высокой кислотностью желудочного сока замедляется опорожнение желудка, что также влияет на всасывание препаратов. В этом случае перед приемом ЛС можно назначать вещества, нейтрализующие избыточную кислотность (молоко, минеральные воды). При антацидном (сниженная кислотность) состоянии опорожнение желудка наступает быстро и ЛС быстрее поступают в тонкую кишку.

Ферменты в просвете кишечника. В кишечнике находится большое количество ферментов с высокой липолитической и протеолити-ческой активностью. Ряд ЛС белковой и полипептидной природы, гормональные препараты (десмопрессин, кортикотропин, инсулины, прогестерон, тестостерон) в этих условиях почти полностью дезактивируются. Компоненты желчи способствуют растворению липофиль-ных препаратов, а также растворяют оболочки таблеток и капсул с кишечно-растворимым покрытием.

Пища. При одновременном приеме пищи и ЛС адсорбция препаратов может замедляться или ускоряться. Например, яйца уменьшают всасывание железа; молоко, богатое ионами кальция, инактивиру-ет тетрациклин и фторхинолоны, образуя с их молекулами хелат-ные комплексы. Абсорбция изониазида, леводопы и эритромицина уменьшается независимо от характера пищи. При приеме синтетических пенициллинов после еды их всасывание замедляется, а всасывание пропранолола, метопролола и гидралазина, напротив, ускоряется (но абсорбция и биодоступность остаются прежними). Всасывание гризеофульвина увеличивается в несколько раз при приеме жирной пищи.

Некоторые ЛС, особенно при длительном применении, могут нарушать всасывание ряда ингредиентов пищи и в итоге вызывать различные патологические состояния. Так, гормональные оральные контрацептивы нарушают всасывание фолиевой и аскорбиновой кислот, рибофлавина, антикоагулянты непрямого действия подавляют

всасывание витамина К, слабительные средства - всасывание жирорастворимых витаминов и т.д.

Лекарственная форма. Скорость и полнота всасывания ЛС в ЖКТ зависят также от лекарственной формы. Лучше всего всасываются растворы, затем следуют суспензии, капсулы, простые таблетки, таблетки в оболочке и, наконец, лекарственные формы с замедленным высвобождением. ЛС любой формы лучше всасывается, если его принимают через 2-3 ч после еды и запивают 200-250 мл воды.

Иногда внутрь назначают ЛС, которые почти не всасываются в ЖКТ (аминогликозидные антибиотики, противогельминтные ЛС). Это позволяет лечить некоторые заболевания кишечника, избегая нежелательных системных эффектов препаратов.

Буккальное применение ЛС. Слизистая оболочка рта активно кровос-набжается, и при применении препаратов буккально (или сублинг-вально) действие ЛС начинается быстро. При таком пути введения препарат не вступает во взаимодействие с желудочным соком, скорость всасывания не зависит от приема пищи или одновременного назначения других ЛС, кроме того, препараты, всасывающиеся в полости рта, не подвержены пресистемному метаболизму 1 .

Спектр ЛС, применяемых буккально, невелик и включает в себя нитроглицерин и изосорбида динитрат (при стенокардии), нифеди-пин, каптоприл и клофелин (при гипертоническом кризе) и эрго-тамин (при мигрени). Действие препарата можно прервать в любой момент.

Ректальное назначение ЛС. Кровь от нижних отделов прямой кишки также поступает в системный кровоток, минуя печень. Этот путь введения используют для препаратов с высоким пресистемным метаболизмом. Кроме того, ректально назначают некоторые ЛС, раздражающие слизистую оболочку желудка (НПВС). К ректальному введению препаратов прибегают при рвоте, морской болезни, у детей грудного возраста. Дозы ЛС при ректальном применении, как правило, равны (или незначительно превосходят) дозы для приема внутрь. Ректально также назначают ЛС для местного лечения (при заболеваниях прямой кишки).

1 Кровь, оттекающая от желудка и кишечника (исключая прямую кишку), собирается в воротную вену, в результате чего весь объем ЛС, принятого внутрь, первоначально проходит через печень, где может подвергнуться пресистемному (до поступления в системный кровоток) метаболизму. Из-за этого ЛС с преимущественным метаболизмом в печени не следует назначать внутрь. От слизистой оболочки рта кровь, минуя печень, поступает сразу в системный кровоток (через верхнюю полую вену).

Недостатки этого пути введения заключаются в неприятных для пациента психологических моментах, кроме того, всасывание может замедляться, если прямая кишка содержит каловые массы.

Парентеральное введение ЛС. К парентеральному пути введения ЛС относят внутрисосудистое, внутримышечное, подкожное введение препаратов, кроме того, ингаляционное, эндотрахеальное введение, местное применение ЛС и трансдермальные системы.

Внутрисосудистое (обычно внутривенное) введение ЛС обеспечивает быстрое поступление ЛС в кровь, быстрое создание высокой системной концентрации и возможность управлять ей. Таким путем можно назначать ЛС, разрушающиеся в ЖКТ (пенициллины, инсулины), раздражающие ЖКТ или не всасывающиеся в нем (аминогликозид-ные антибиотики). Внутрисосудисто вводят большинство препаратов для лечения неотложных состояний. К недостаткам этого пути введения относят технические сложности сосудистого доступа, риск развития инфекции в месте инъекций, быстрое нарастание концентрации препарата, тромбозы вен в месте введения ЛС (эритромицин) и болевые ощущения (калия хлорид).

Препараты с длительным периодом элиминации вводят струй-но (болюсно), с коротким периодом полуэлиминации (лидокаин, окситоцин) - в виде длительных инфузий. Некоторые ЛС способны адсорбироваться на стенках систем для переливания (инсулин).

Внутримышечное введение. При внутримышечном введении всасывание препарата в кровь занимает около 10-30 мин. Принципиальных преимуществ этот путь введения ЛС не имеет. Следует помнить о риске развития местных осложнений (абсцессы), особенно при использовании концентрированных растворов препаратов.

Подкожно вводят препараты инсулина и гепарин натрия. После соответствующего обучения больной может делать инъекции самостоятельно. Повторные инъекции инсулинов вызывают атрофию жировой ткани в месте введения, что сказывается на скорости всасывания ЛС.

Ингаляционно назначают препараты для лечения заболеваний легких и бронхов. Ингаляционный путь обеспечивает быстрое начало действия этих ЛС и их высокую концентрацию в области рецепторов. Биодоступность большинства ЛС при этом способе введения не превышает 15-40% (из-за всасывания ЛС в полости рта и со слизистой оболочки крупных бронхов). Это обстоятельство позволяет ослабить нежелательные системные эффекты бронхолитиков и глюкокорти-коидов.

Эндотрахеально ЛС назначают в реанимационной практике. Ряд ЛС (эпинефрин, атропин, налоксон) можно вводить больному в критическом состоянии через интубационную трубку, не дожидаясь создания внутрисосудистого доступа. Эти ЛС хорошо и очень быстро всасываются в трахее, а эндотрахеальное введение не уступает по скорости развития эффекта внутривенному.

Кроме вышеперечисленных способов введения, иногда ЛС назначают местно (при лечении кожных, глазных, гинекологических заболеваний). Некоторые ЛС (нитраты, препараты для лечения морской болезни, половые гормоны) выпускают в виде пластырей с медленным трансдермальным высвобождением действующего вещества.

4.5. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В ОРГАНИЗМЕ

ЛС циркулируют в плазме крови частично в свободном виде, а частично в связанном с транспортными белками 1 . При этом фармакологически активна только фракция, не связанная с белками. Свободная и связанная фракции находятся в состоянии равновесия: молекулы ЛС быстро (Т 1 / 2 связи ЛС с молекулой альбумина составляет около 20 мс) переходят из одной фракции в другую.

Основной белок плазмы крови, связывающий ЛС (главным образом со свойствами кислот), - альбумин. Он обладает отрицательным зарядом. Альбумина в плазме настолько много, что полное насыщение каким-либо ЛС всех молекул альбумина происходит очень редко. Например, для насыщения всех белковых связей феноксиметилпе-нициллином этот препарат нужно вводить в чрезвычайно высоких дозах - 50-100 млн ЕД/сут 2 . Насыщение связи с альбумином может быть актуальным при применении клофибрата® и дизопирамида®.

Помимо альбумина, за связь с ЛС отвечают липопротеины и а 1 -кис-лый гликопротеин (с этими переносчиками связываются ЛС, имеющие свойства оснований). Концентрация гликопротеина увеличивается при стрессе, ИМ и некоторых других заболеваниях. Некоторые ЛС связываются с поверхностью эритроцитов и других форменных элементов крови (хинидин, аминазин).

1 Транспортные белки плазмы переносят кортизон, дигоксин, железо, медь и многие другие вещества.

2 Стандартная доза феноксиметилпенициллина при лечении тяжелых инфекций не превышает 12 млн ЕД.

Функцию связывающих веществ могут выполнять практически все белки, а также форменные элементы крови. Набор связывающих компонентов в тканях еще больше. ЛС могут связываться с одним или несколькими белками. Например, тетрациклин на 14% связывается с альбуминами, на 38% - с различными липопротеинами и на 8% - с другими белками сыворотки крови. Обычно, когда идет речь о связывании ЛС с белками плазмы, имеется в виду суммарная связь данного вещества с белками и другими фракциями сыворотки.

Ряд тканевых структур также активно связывает определенные химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения йода и меди, костная ткань - тетрациклины и т.д.

Чаще всего белок выполняет функцию депо и участвует в регуляции баланса между связанным препаратом и его активной формой. Каждая удаленная из циркуляции (связь с рецептором, выведение из организма) молекула активного препарата возмещается путем диссоциации очередного белкового комплекса. Однако если сродство препарата к белкам и жирам тканей выше, чем к белкам плазмы, то его концентрация в плазме низкая, а в тканях высокая. В частности, некоторые антибактериальные препараты накапливаются в тканях в большей (5-10 раз и более) концентрации, чем в плазме (макролиды, фторхи-нолоны). Многие НПВС (диклофенак, фенилбутазон) имеют высокое сродство к белкам синовиальной жидкости, и уже через 12 ч после введения они практически отсутствуют в плазме крови, а их концентрация в ткани сустава остается на высоком уровне.

Связывание ЛС с белками крови может изменяться при нарушении функций почек, печеночной недостаточности, некоторых формах анемии и при снижении концентрации альбумина в плазме.

4.6. МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ЛС, как и другие чужеродные вещества, независимо от своей структуры могут подвергаться биотрансформации. Биологическая цель этого процесса заключается в создании субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала), или в ускорении выведения этих веществ из организма.

Биотрансформация происходит под воздействием нескольких ферментных систем, локализованных как в межклеточном пространстве, так и внутри клеток. Наиболее активно эти процессы проходят

в печени, стенке кишечника, плазме крови и в области рецепторов (например, удаление избытка медиатора из синаптической щели).

Все процессы метаболизма в организме человека подразделяются на две фазы. Реакции I фазы биотрансформации ЛС обычно несинтетические, II фазы - синтетические.

Метаболизм I фазы включает в себя изменение структуры ЛС путем его окисления, восстановления или гидролиза. Метаболизму I фазы подвергается этанол (окисляется до ацетальдегида), лидокаин (гидролизируется до моноэтилглицилксилидида и глицилксилиди-да) и большинство других ЛС. Реакции окисления при метаболизме I фазы подразделяют на реакции, катализируемые ферментами эндо-плазматической сети (микросомальные ферменты), и реакции, катализируемые ферментами, локализованными в других местах (немикро-сомальные).

Метаболизм II фазы включает в себя связывание молекул ЛС - сульфатирование, глюкуронидацию, метилирование или ацетили-рование. Часть ЛС подвергается метаболизму II фазы сразу, другие препараты предварительно проходят через реакции I фазы. Конечные продукты реакций II фазы лучше растворимы в воде и благодаря этому легче выводятся из организма.

Продукты реакций I фазы имеют различную активность: чаще всего метаболиты ЛС не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом. Однако в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность или даже превосходить по активности исходное ЛС: так, кодеин в организме человека трансформируется до морфина. Процессы биотрансформации могут приводить к образованию токсичных веществ (метаболиты изониазида, лидокаина, метронидазола и нитрофуранов) или метаболитов с противоположными фармакологическими эффектами, например метаболиты неселективных Р 2 -адреномиметиков обладают свойствами блокаторов этих же рецепторов. В противоположность этому метаболит фенацетина® парацетамол не оказывает присущего фенацетину® токсического действия на почки и постепенно заменил его в клинической практике.

Если ЛС имеет более активные метаболиты, они постепенно вытесняют предыдущие препараты из употребления. Примеры ЛС, первоначально известных в качестве метаболитов других препаратов, - оксазепам, парацетамол, амброксол. Существуют и про-лекарства, которые исходно не дают полезных фармакологических эффектов, но в процессе биотрансформации превращаются в актив-

ные метаболиты. Например, леводопа, проникая через гематоэн-цефалический барьер, превращается в мозгу человека в активный метаболит допамин. Благодаря этому удается избежать нежелательных эффектов допамина, которые наблюдаются при его системном применении. Некоторые пролекарства лучше всасываются в ЖКТ (талампициллин* 3).

На биотрансформацию ЛС в организме влияют возраст, пол, характер питания, сопутствующие заболевания, факторы внешней среды. Поскольку метаболизм ЛС происходит преимущественно в печени, любое нарушение ее функционального состояния отражается на фармакокинетике препаратов. При заболеваниях печени клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полувыведения возрастает.

Пресистемный метаболизм (или метаболизм первого прохождения). Под этим термином понимают процессы биотрансформации до поступления ЛС в системный кровоток. Реакции пресистемного метаболизма проходят в просвете кишечника. Некоторые ЛС подвергаются действию неспецифических ферментов кишечного сока (феноксиметилпенициллин, аминазин). Биотрансформация мето-трексата, леводопы, допамина в кишечнике обусловлена ферментами, выделяемыми кишечной флорой. В стенке кишечника моноамины (тирамин ®) частично метаболизируются моноаминоксидазой, а хлор-промазин сульфатируется в кишечной стенке. Эти реакции проходят также и в легких (при ингаляционном введении), и в печени (при приеме внутрь).

Печень имеет низкую способность к экстракции (метаболизм + выведение с желчью) диазепама, дигитоксина, изониазида, парацетамола, фенобарбитала, фенитоина, прокаинамида, теофиллина, толбу-тамида, варфарина, промежуточную - ацетилсалициловой кислоты, кодеина, хинидина, высокую - пропранолола, морфина, лидокаина, лабеталола ® , нитроглицерина, эрготамина. Если в результате активного пресистемного метаболизма образуются вещества с меньшей фармакологической активностью, чем исходное ЛС, предпочтительнее парентеральное введение такого препарата. Пример ЛС с высоким пресистемным метаболизмом - нитроглицерин, который высокоактивен при сублингвальном приеме или внутривенном введении, однако при приеме внутрь полностью утрачивает свое действие. Пропранолол оказывает одинаковое фармакологическое действие при внутривенном введении в дозе 5 мг или при приеме внутрь в дозе около 100 мг. Высокий пресистемный метаболизм полностью исключает прием внутрь гепарина натрия или препаратов инсулина.

Микросомальное окисление. Большое значение в реакциях биотрансформации I фазы имеют два микросомальных фермента: НАДФ-Н-цитохром С-редуктаза и цитохром Р-450. Существует более 50 изоферментов цитохрома Р-450, сходных по физико-химическим и каталитическим свойствам. Большая часть цитохрома Р-450 в организме человека содержится в клетках печени. Различные ЛС подвергаются биотрансформации с участием различных изоферментов цитохрома Р-450 (подробнее см. на компакт-диске в табл. 4-1).

Активность ферментов микросомального окисления может изменяться под воздействием некоторых ЛС - индукторов и ингибиторов микросомального окисления (подробнее см. на компакт-диске). Это обстоятельство следует учитывать при одновременном назначении нескольких ЛС. Иногда происходит полное насыщение определенного изофермента цитохрома Р-450, что влияет на фармакокинетику препарата.

Цитохром Р-450 способен биотрансформировать практически все известные человеку химические соединения и связывать молекулярный кислород. В результате реакций биотрансформации, как правило, образуются неактивные или малоактивные метаболиты, быстро выводящиеся из организма.

Курение способствует индукции ферментов системы цитохро-ма Р-450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС, подвергающихся окислению с участием изофермента CYP1A2 (подробнее см. на компакт-диске). Влияние табачного дыма на активность гепато-цитов сохраняется до 12 мес после прекращения курения. У вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена. У лиц пожилого возраста и детей до 6 мес активность микросомальных ферментов также может быть снижена.

При высоком содержании в пище белков и интенсивной физической нагрузке метаболизм ускоряется.

4.7. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ИЗ ОРГАНИЗМА

ЛС выводятся из организма как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. Большинство ЛС выводятся из организма почками, в меньшей степени - легкими, а также с грудным молоком, через потовые железы, печень (с желчью выводятся хлорамфеникол, морфин, рифампицин, тетрациклин) и слюнные железы.

Выведение ЛС почками происходит посредством следующих механизмов.

Клубочковая фильтрация (в клубочках нефронов 1 каждую минуту фильтруется из крови около 120 мл жидкости, содержащей ионы, продукты метаболизма и ЛС). Преимущественно путем клубочко-вой фильтрации из организма удаляются дигоксин, гентамицин, прокаинамид, метотрексат. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определяют по величине клиренса креатинина. Клиренс препаратов, выводящихся из организма только путем клубочко-вой фильтрации, равен произведению СКФ на долю препарата, которая находится в плазме в несвязанном виде (f): С 1 = f-СКФ.

Пассивная реабсорбция в канальцах. Из клубочков первичная моча попадает в канальцы нефрона, где часть жидкости и растворенных в ней веществ может всасываться обратно в кровь. При этом клиренс ЛС меньше СКФ: С 1 < f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Активная секреция в почечных канальцах (например, фенокси-метилпенициллин). При этом клиренс ЛС всегда больше СКФ: С 1 >f ? СКФ.

Нефрон - структурная единица почек, в которой происходит образование мочи.

Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.